双相抑郁障碍患者的认知功能及比率低频振幅研究

吕兰兰 张荣荣 闫 伟 倪龙燕 彭小慧 谢世平

南京医科大学附属脑科医院精神二科，江苏南京 210029

双相情感障碍是一类既有躁狂或轻躁狂发作，又 有抑郁发作的严重慢性精神障碍，具有反复发作[1-3]及高致残率[4]等特点。双相障碍患者病程中有较多时间都在经历抑郁症状，很容易误诊，导致不恰当治疗。因此，对双相障碍抑郁发作特点的研究将为其诊断和治疗提供更多的依据。但既往研究由于纳入的对象异质性高，评估指标不全面，未排除药物影响等，致使目前研究结论并不一致。本研究采用认知结合静息态功能磁共振（MRI）比率低频振幅的方法，对未服药的双相抑郁障碍患者的脑功能特点进行综合分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年12 月～2019 年3 月在南京医科大学附属脑科医院（以下简称“南京脑科医院”）门诊和住院的双相抑郁障碍患者26 例为双相抑郁组。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（DSM-IV-TR）[5]双相抑郁障碍的诊断标准者；②汉密尔顿17 项抑郁量表（HAMD17）[6]评分≥17 分，杨氏躁狂量表（YMRS）[7]评分≤5 分者；③年龄16～45 岁；④右利手者；⑤初中及以上文化水平者。排除标准：①有脑部疾病及重大躯体疾病史；②有明确的脑外伤病史；③有物质或药物滥用史；④孕期及哺乳期妇女；⑤有磁共振检查禁忌证者；⑥服药且经物理治疗者。

对照组来自南京脑科医院的教职工、学生及广告招募的26 例健康人群。入组标准：①DSM-IV-TR 定式临床访谈筛查排除精神障碍者；②年龄16～45 岁；③右利手者；④初中及以上文化水平者；⑤HAMD17 评分<7 分者。排除标准：①有精神疾病家族史；②同双相抑郁组。两组受试者一般人口学资料、智商及临床症状比较差异均无统计学意义（P >0.05）,具有可比性，见表1。本研究经南京脑科医院医学伦理委员会批准，所有受试者均自愿参加并签署知情同意书，年龄<18 岁的受试者由患者本人及监护人共同签署知情同意书。

表1 两组一般人口学资料、智商及临床症状比较（）

表1 两组一般人口学资料、智商及临床症状比较（）

注：HAMD17：汉密尔顿17 项抑郁量表；YMRS：杨氏躁狂量表。“-”表示无数据

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集受试者的一般人口学资料及临床资料，入组当天由两名副主任及以上级别的精神科医师进行HAMD17、YMRS 量表评估。

1.2.2 智商测试及认知功能评估 对所有受试者进行韦氏智力评估，运用MATRICS 共识认知成套测试（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）进行认知评估。MCCB 包含9 项认知测验，7 个测验属于认知领域[8]，包括①信息处理速度：连线测验（trail making test：A，TMT-A）、数字符号编码（brief assessment of cognitive in schizophrenia，BACS）、语义流畅性（category fluency，CF）测验；②注意/警觉：持续操作测验-相同配对（continuous performance test-identical pair，CPTIP）；③工作记忆：空间广度（Wechsler memory scale，WMS）；④霍普金斯词语学习测验（Hopkins verbal learning test-revised，HVLT-R）；⑤视觉学习与记忆：简易视觉空间记忆测验（Brief Visuospatial Memory Testrevised，BVMT-R）；⑥推理和问题解决能力：迷宫测验（neuropsychological assessment battery，NAB）；⑦社会认知：情绪管理（Mayer-Salovery-Caruso emotional intelligence test，MSCEIT）。最终通过MCCB 转分软件得到量表分。

1.2.3 MRI 数据采集 所有受试者均在南京脑科医院放射科进行磁共振扫描（SIEMENS 3.0T）。指导语：“扫描时，保持清醒、闭目、平静呼吸、尽量不进行任何思考活动、保持放松、头部不动”。扫描参数：①解剖定位像图像采集参数:TR=2300 ms，TE=2.96 ms，层厚1.0 mm，扫描时间554 s。②静息态功能图像采集参数：TR=2500 ms，TE=30 ms，共37 层，层厚3.5 mm，扫描时间379 s。

试验基于fMRI 数据处理助手（data processing assistant for resting-state fMRI，DPABI 软件包），在MATLAB R2013b 上对图像进行预处理。预处理流程为：①去除前4 个时间点采集的图像；②进行时间层校正；③头动校正，剔除头动水平移动＞2 mm 或旋转移动＞2°及mean FD_ Jenksion 头动＞0.2 的受试者；⑤组织分割与空间标准化：将所有受试者的T1 结构像配准至标准空间，分割为白质、灰质、脑脊液；⑥去除线性漂移；⑦空间平滑：高斯核半宽全高为4 mm×4 mm×4 mm。

本研究使用比率低频振幅（fALFF）为基础的数据处理方法分析静息状态fMRI 数据，流程为：①将信号在0.01～0.10 Hz 下的功率谱开方得到ALFF；②将所得ALFF 相加得到全频段ALFF 总和值；③滤波，去除0.01～0.10 Hz 波段呼吸、心跳等高频信号，除以ALFF总和值，得到fALFF 值[9]；⑤对全脑每个体素进行标准化得到zfALFF 值，进入统计分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；性别比较采用χ2检验。以P <0.05 为差异有统计学意义。

影像学数据使用基于MATLAB 平台的DPABI 软件包，采用广义线性模型内的Two-Sample Unpaired TTest 模型对两组zfALFF 值进行组间分析，体素-体素置换非参检验（5000 次置换）进行检验，无阈值簇群增强（Threshold free cluster enhancement，TFCE）进行多重比较分析校正，将年龄、性别、受教育年限作为协变量参与组间比较，以P <0.005 为差异有统计学意义。分析异常脑区fALFF 值与认知功能评估数据的相关性：将显著异常脑区的fALFF 值作为mask，TFCE 进行多重比较分析校正，以P <0.01 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组MCCB 认知评估比较

与对照组比较，双相抑郁组在TMT-A、BACS、Fluency、CPT-IP、WMS、BVMT-R、NAB 测验中分值较低，差异均有统计学意义（均P <0.05）。见表2。

2.2 两组fALFF 值异常脑区比较

与对照组比较，双相抑郁组fALFF 值增高脑区为左侧中央后回、左侧中央前回、右侧中央后回、左侧枕上回、左侧顶下小叶、右侧颞上回、右侧岛盖部额下回、右侧楔前叶，差异均有统计学意义（均P <0.005，TFCE 校正）。见表3、图1（封三）。

表2 两组的MCCB 认知评估比较情况（分，）

表2 两组的MCCB 认知评估比较情况（分，）

注：TMT-A：连线测验A；BACS：数字符号编码；CF：语义流畅性测验；CPT-IP：持续操作测验-相同配对；WMS：空间广度；HVLT-R：霍普金斯词语学习测验；BVMT-R：视觉空间记忆测验；NAB：迷宫测验；MSCEIT：社会认知

图1 两组fALFF 值异常脑区比较

表3 两组fALFF 值异常脑区比较

2.3 双相抑郁组fALFF 值异常脑区与认知功能评估数据的相关性

结果显示，左侧中央前回区的fALFF 值与CF 测验分值呈正相关（MNI：x=-24，y=-9，z=63；r=0.73，P <0.01，TFCE 校正）。

3 讨论

本研究现实，与对照组比较，双相抑郁组在信息处理速度、工作记忆、推理与问题解决、视觉学习与记忆、注意/警觉5 个认知领域表现较差。Bo 等[10]荟萃分析发现，双相抑郁障碍患者7 个认知领域表现均较差，与该研究结果相一致，同时本研究发现双相抑郁障碍患者存在多个领域的认知功能损害。此外，Xu 等[11]研究发现，双相障碍患者抑郁发作期在信息处理速度、工作记忆、视觉学习与记忆、言语流畅性等方面表现均较差，且随访发现缓解期患者仍存在两大领域（信息处理速度和视觉学习与记忆）的损害。而信息处理速度可能会对几乎所有的神经认知测试表现产生显著的混杂影响，控制它可能会使其他神经认知领域的组间差异消失[12]。推测信息处理速度可能是双相抑郁障碍患者其他神经认知功能的限制性因素。与上述研究不一致的是，本研究未发现双相抑郁组患者的言语记忆有显著差异，产生这样的原因可能是本研究纳入的部分患者为首次抑郁发作，言语记忆损害可能不明显。

研究发现，双相抑郁障碍患者右侧楔前叶、右侧颞上回、左侧顶下小叶、右侧岛盖部额下回、左侧枕上回、左侧中央前回和双侧中央后回fALFF 值增高，且左侧中央前回fALFF 值与CF 测验分值呈正相关。

楔前叶、颞叶、顶下小叶均为大脑默认模式网络的重要脑区，其中，楔前叶作为默认网络的核心枢纽，与许多高水平的认知功能有关，如情景记忆、自我相关的信息处理、意识等各个方面[13]。既往研究发现双相抑郁障碍患者右侧楔前叶的ALFF 值增高[14]，提示右侧楔前叶静息态时神经活动增高可能与双相障碍患者的抑郁情绪及高级认知功能有关。颞叶主要负责听觉处理，同时参与情绪及记忆活动，已有研究表明双相障碍患者存在颞上回脑区的功能连接异常[15]。静息态时双相抑郁障碍患者颞上回脑区神经活动增强，推测可能与抑郁情绪及记忆功能等有关。顶下小叶被认为与自传体记忆有关，参与情景记忆以及自我参照的检索，并且和情绪调节有关[16]。既往研究发现双相抑郁障碍患者左侧顶下小叶fALFF 值降低[17]，而本研究发现，双相抑郁障碍患者左侧顶下小叶fALFF 值增高，考虑不一致的原因可能与本研究入组的患者病程短且未服药等有关。提示双相抑郁障碍患者默认模式网络在楔前叶、颞上回、顶下小叶的异常神经活动可能与其抑郁情绪及认知功能损害等有关。

右侧岛盖部额下回作为腹外侧前额叶皮层的一部分，在反应抑制中发挥重要作用，主要负责下调负性情绪反应、抑制不需要的信息或不恰当的行为[18]。提示该脑区神经活动异常可能与双相抑郁障碍患者对负性情绪的调控障碍及认知功能失调有关。枕叶主要和视觉功能有关，参与视觉空间的感知处理[19]，左侧枕上回fALFF 值增高提示该脑区的异常神经活动可能与双相抑郁障碍患者的视空间处理能力下降有关。

中央前回为额叶的一部分，属于皮质运动区；中央后回为顶叶的一部分，属于躯体感觉区。既往研究发现，双相抑郁障碍患者右侧中央前回ALFF 值增高[14,20]，且中央前回在CF 中具有重要作用[21-22]。双相抑郁患障碍者中央前回神经活动增强可能与其抑郁情绪及执行功能等有关[23]，本研究发现二者呈正相关，考虑可能与患者的病程较短及某种代偿机制等有关，但由于本研究样本量相对较小，仍需在大样本的研究中进行验证。

尽管静息态功能MRI 及认知功能在双相抑郁障碍的研究中应用广泛，但将二者相结合的方法在双相抑郁障碍的研究相对较少。本研究结合认知功能及静息态功能MRI 比率低频振幅的方法发现，双相抑郁障碍患者存在多个领域的认知功能损害和多个脑区的神经活动异常，且左侧中央前回的异常神经活动可能与患者的抑郁情绪及认知功能损害有关。但本研究存在一定的局限性，样本量相对较少且仅为横断面研究。因此，仍需扩大样本并进行纵向研究，从而为双相情感障碍的神经生物学研究提供更多的证据支持。