分数低频振幅在评价轻度认知功能损害并发抑郁患者静息状态下脑功能的应用

葛怀志 陈久尊 徐雷 孙素 林锋 吴爱琴

轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常衰老和痴呆之间的一种临床状态和认知障碍综合征[1]。抑郁在MCI患者中更为多见，据不完全统计，MCI患者抑郁的发生率接近40%，同时MCI并发抑郁患者发展为阿尔茨海默病的风险也增加[2]。目前，抑郁和MCI间的联系尚不清楚，进一步研究MCI并发抑郁的病理生理机制，对MCI并发抑郁的早期临床诊断和治疗具有重要意义。因此本研究采用分数低频振幅（fractionalamplitude oflow-frequency fluctuations,fALFF）的方法研究MCI并发抑郁的患者在静息状态下的脑区低频信号特点以及脑功能情况，以期对MCI患者并发抑郁的早期诊断和临床治疗决策提供参考，现将研究结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2013年7月至2016年9月至本院就诊的34例MCI患者。其中并发抑郁者16例，男6例，女10例，年龄60耀80岁，平均69.6岁；纳入D-MCI组。未并发抑郁者18例，男7例，女11例，年龄55耀80岁，平均72.1岁；纳入nD-MCI组。在MRI检查前每例患者均接受相应的精神心理测试和临床评估，并由专业的精神科医生进行诊断分析。MCI纳入标准[3]：（1）记忆功能障碍（根据年龄和教育程度校正）;（2）记忆衰退持续超过6个月；（3）简明精神状态量表（mini-mental state examination,MMSE）检测得分：认知功能＞24分，且日常活动规模＜26分；（4）临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）评定为轻度（0.5 分）；（5）无痴呆症状。抑郁纳入标准根据《精神疾病诊断与统计手册（第五版）》[4]综合判断：汉密尔顿抑郁量表（Hamilton de-pression scale,HAMD）得分逸7分[5]，且神经精神量表（neuropsychiatric inventory,NPI）得分逸4 分［6-7]。排除标准：（1）目前或者最近5年里有精神疾病史；（2）目前或者最近5年里有药物或酒精滥用史；（3）有MRI禁忌证；（4）不稳定慢性病史。D-MCI组和nD-MCI组患者性别、年龄、受教育程度以及MMSE评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经本院伦理委员会审核同意，研究对象均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料及量表评分比较

1.2 方法

1.2.1 MRI检查 使用 3.0T超导MRI扫描仪（美国通用 discovery 750）进行MRI检查并获取相关数据。检查时患者头部固定、安静仰卧于检查床上，以达到静息状态。采用AC-PC作为扫描基线，先行常规T2WIFLAIR、3D-T1WI结构序列扫描，对未见异常信号者继续进行fMRI检查。fMRI参数为：平面回波，重复时间和回波时间分别为2 000ms和 30ms，翻转角为 90°，成像野为 200mm伊200mm，矩阵为 64伊64，厚度/层间距为4.8mm/0mm，层数为33轴位，扫描时间为400s，采集200个时间点数据。

1.2.2 数据预处理 为排除扫描开始时患者不适造成的干扰，去除fMRI前10个点数据。采用Resting-state fMRI数据分析工具包（RESTplus）软件（http://www.restfmri.net）结合 SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）对其余数据进行预处理。首先将DICOM格式的原始图像转换成NIFTI格式数据，然后对数据进行时间、运动校正，配准到蒙特利尔神经病学研究所（MNI）标准空间，再进行高斯核（6mm）平滑处理。利用RESTplus软件中fALFF工具对数据计算得到各体素fALFF值，利用全脑信号幅值的均值将全脑体素进行标准化处理。

1.3 统计学处理 采用RESTplus统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验。计数资料以百分率表示，比较采用x2检验。两样本间fALFF数据经空间位移、年龄和性别回归后比较分析采用双样本t检验，使用蒙特卡罗模拟法（Alphasim）对多重比较进行矫正，P＜0.05或者体素＞198为差异有统计学意义。fALFF值与HAMD评分、NPI评分、MMSE评分以及年龄之间相关性分析采用Pearson相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组fALFF值比较 与nD-MCI组相比较，DMCI组fALFF值显著增高的脑区为右侧丘脑，降低的脑区为右侧中央后回，见表2与图1、2。

表2 两组患者fALFF值比较

2.2 差异脑区fALFF值与神经心理学变量相关性 见表3。

由表3可见，两组患者右侧丘脑和右侧中央后回的fALFF值与表格中变量无相关性。

3 讨论

现阶段，血氧水平依赖的静息态功能MRI（rs-fM原RI）越来越受到关注，由于实验条件和操作要求简单便捷，应用于临床研究较为顺利，这一技术手段在类似精神分裂症、抑郁和MCI等疾病的研究中被广泛采用[8-13]。低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）为rs-fMRI低频段（0.01耀0.08 Hz）信号功率的平方根，ALFF值可表示不同脑区神经元的活跃程度，可反映相关的神经网络。Zou等[14]在2008年提出改进ALFF方法，即fALFF法,将计算的低频信号的能量除以整个频段的功率，提高了检测的灵敏度及特异度。目前关于抑郁患者fALFF异常的研究较少，本研究采用fALFF来评估MCI并发抑郁患者脑功能的异常。既往研究发现抑郁患者的确存在脑功能结构异常的证据。王伟岩等[15]发现，与健康志愿者相比，抑郁患者左侧大部分脑区的皮质曲率显著增加，而右侧部分脑区皮质曲率显著降低。提示抑郁具有脑区结构性改变的病理基础。通过对不同脑区功能分析定位可以为抑郁的早期诊断和治疗提供参考。

图1 右侧丘脑的MRI检查所见（fALFF值：D-MCI组＞nD-MCI组）

图2 右侧中央后回的MRI检查所见（fALFF值：nD-MCI组＞D-MCI组）

表3 差异脑区的fALFF值与神经心理学变量的相关性

本研究主要比较D-MCI组与nD-MCI组患者在静息状态下脑功能fALFF值的改变,结果发现两组研究对象存在显著的组间差异。主要表现为：与nD-MCI组比较，D-MCI组患者右侧丘脑的fALFF值显著增高（差异体素572个，t=2.7208，P＜0.05），而右侧中央后回的fALFF值显著降低（差异体素280个，t=-4.2889，P＜0.05）。

丘脑是意识产生的核心结构，不但在感觉传导过程中起重要作用，而且也是躯体感觉神经传导的中继站，介导各种躯体感觉冲动在相应大脑皮层的投射。同时，丘脑与人体的认知和记忆有关[16]，在情绪情感调节和警觉性中起着重要作用[17]，丘脑过度激活会使人体对情感及情绪信息的警觉和关注过度，尤其是消极情绪，且右侧丘脑病变可引起人体逆行性遗忘[18]，并发抑郁的患者因此可能会更倾向于关注负面信息、更容易导致记忆力下降。有研究证实，并发抑郁的患者认知功能损害,尤其是注意力下降，可能与双侧丘脑的网络连接异常有关[19]，抑郁患者右侧丘脑的皮质下活动较健康人存在明显差异[20]。本研究中，与nD-MCI组比，D-MCI组患者右侧的丘脑fALFF值增高，提示感觉运动网络的异常可能参与了MCI并发抑郁的病理生理过程。

中央后回与前扣带回不仅是形成疼痛感觉处理的主要神经回路[21]，并且可能是严重抑郁患者躯体投射机制的潜在网络。中央后回参与情绪调节，主要通过杏仁核和额上回之间的连接发挥功能[22-23]。基于ALFF方法的研究[24]发现，右侧中央后回的低ALFF与抑郁的严重程度相关。严重抑郁相关的DTI研究也显示中央后回与下颞回和右岛之间存在异常连接[25]。这些发现与本研究中右侧中央后回fALFF值改变这一结果相一致。

本研究发现 nD-MCI组差异脑区fALFF值与MMSE评分无显著相关性，D-MCI组差异脑区fALFF值与HAMD、NPI和MMSE评分无显著相关性。但由于本研究样本量较少，fALFF值反映抑郁严重程度的敏感度可能需要进一步验证。

MCI并发抑郁在临床上较常见。D-MCI患者转变为阿尔茨海默病的风险要高于nD-MCI患者，由于目前临床上缺乏有效系统的诊断策略，D-MCI患者往往得不到及时的诊断和治疗，不仅增加了治疗成本，更造成了生理和心理上的双重压力。抑郁的研究中普遍采用静息态fMRI方法，由此发现抑郁患者存在广泛的脑功能和结构的异常[26]。本研究采用fALFF方法获取D-MCI患者脑功能活动表型，有助于临床上对MCI且可能并发抑郁的患者作出诊断，并有助于制定治疗对策和判断预后。

本项研究亦存在一些局限性。首先是样本量较小，研究结果是否具有普遍性仍需要大数据多样本的验证。其次，本研究未排除不同药物干预可能会对结果造成的影响，用药后特定的区域功能异常能否缓解，以及能否用以指导治疗仍需要进一步验证。最后，单一的fALFF只能反映脑区的血氧水平，尚需结合精神病学、神经病学及神经基础科学相关证据进一步分析，提供更加客观、可靠和准确的结论，为降低MCI患者并发抑郁的风险和个体化治疗提供参考。