纵隔AB型胸腺瘤的病理学分型和临床特征及预后探讨

陈金平 周新成 王淑妍 董芸蓉

胸腺瘤是指来源于胸腺上皮或向胸腺上皮分化的肿瘤，并不取决于淋巴细胞数量的多少，占胸腺肿瘤的70%耀80%[1]。几乎所有的胸腺瘤都发生在成人，儿童十分少见[2]。胸腺瘤的常见部位是前上纵隔，偶见于后纵隔、颈部、甲状腺内、肺门、肺内和胸膜[3-4]。胸腺瘤分为A、AB、B1、B2、B3型和少见的伴有淋巴细胞间质的微结节胸腺瘤及化生型胸腺瘤。2015年WHO最新分类将A型进一步分为经典型A型胸腺瘤和不典型A型胸腺瘤[5]，所有胸腺瘤都具有低或中度恶性。在所有胸腺瘤中，发病率最高的是AB型胸腺瘤，约占总数的1/3[6]。本研究依据AB型胸腺瘤的组织形态学差异，将其分成3种类型，并对不同类型AB型胸腺瘤的临床特征和预后作一分析。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取本中心2013年10月至2019年1月病理诊断为纵隔AB型胸腺瘤的患者171例，其中男84例，女 87 例，年龄 26耀79（55依2）岁。多数患者无任何临床症状，于体检时行CT检查偶然发现，少数患者有轻度咳嗽、胸痛、活动后胸闷等症状。所有患者的肿瘤经手术完整切除或另加周围脂肪组织清扫。术后有86例患者获得3年以上随访（随访截止日期为2019年1月）。

1.2 病理检查与分型 切除的肿瘤标本经10%中性甲醛固定，石蜡包埋，4滋m厚切片，常规HE染色，光镜观察。并对切片作免疫组织化学染色（EnVision法），使用罗氏全自动免疫组化检测仪，所用抗体为CD20、p63、CK5/6、TDT，均购自福州迈新生物有限公司。

1.3 临床特征和预后分析 对已获3年以上随访的86例3种类型AB型胸腺瘤患者的性别、年龄、手术方式、肿瘤史、家族肿瘤史、发生部位、瘤体大小、包膜侵犯情况、CD20免疫组化染色等数据进行分析比较，并了解有无复发/转移及生存情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件。计数资料组间比较采用列联表x2检验或Fisher确切概率法。患者3年无复发/转移生存率的计算采用Kaplan-Meier法，组间比较采用log-rank检验。3年无复发/转移发生率（预后）影响因素分析采用Cox比例风险回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床及病理特征 肿瘤外观呈结节状，切面灰白，质韧，分叶状，周围有薄的纤维包膜，瘤体最大径1.2耀12.5cm，平均3.9cm。根据形态特征不同，171例AB型胸腺瘤可分为3种类型，其中有胶原纤维分割AB混合型 102例（59.7%），CD20表达阳性率 97.1%（99/102），男54例，女48例；经典A型+有胶原纤维分割AB混合型有43例（25.1%），CD20表达阳性率 88.4%（38/43），男23例，女20例；经典A+B型26例（15.2%），CD20表达阳性率30.8%（8/26），男7例，女19例。3种类型AB型胸腺瘤p63、CK5/6、TDT表达均（至少局部）阳性。

2.1.1 有胶原纤维分割AB混合型 肿瘤组织被胶原纤维分割成分叶状结构，淋巴细胞-上皮细胞混合巢团周围局部可见少许梭形细胞（图1a，见插页）;高倍镜下上皮细胞呈卵圆形，可见小核仁，瘤细胞缺乏异型性（图1b，见插页）；免疫组化染色局部可见CD20阳性表达（图1c，见插页）。

2.1.2 经典A型+有胶原纤维分割AB混合型 该类型部分区域为经典A型，部分区域为含丰富淋巴细胞的胶原纤维分割形态（图2a，见插页）；免疫组化染色显示AB混合型区域TDT弥漫阳性，而A型区域TDT阴性（图2b，见插页）；A型区域和AB混合型区域CK5/6均弥漫强阳性表达（图2c，见插页）。

2.1.3 经典A+B型 该类型整体形态像A型，只是局部淋巴细胞突然丰富（图3a，见插页）;免疫组化染色显示局部区域可见丰富的淋巴细胞（TDT阳性），不可计数（＞10%背景的肿瘤上皮细胞）（图3b，见插页）；p63染色结果示富于上皮细胞的区域弥漫阳性表达，淋巴细胞丰富区域则散在阳性表达（图3c，见插页）。

图1 有胶原纤维分割AB混合型（a：胶原纤维穿插分割，淋巴细胞上皮细胞巢呈拼图样排列，背景中淋巴细胞丰富，HE染色，×4；b：上皮细胞呈卵圆形，泡状核，可见小核仁，HE染色，×40；C：CD20局灶阳性表达，EnVision法，×10）

图2 经典A型+有胶原纤维分割AB混合型[a：左侧为有胶原纤维分割的AB混合型区域，背景中淋巴细胞丰富（黑箭头所示），右下为经典型A型区域（白箭头所示），A型区域与AB混合型区域之间有纤维分割，境界分明，HE染色，×4；b：有胶原纤维分割的AB混合型区域TDT强阳性（白箭头所示），A型区域阴性（黑箭头所示），EnVision法，×4；c：A型区域和有胶原纤维分割AB混合区域CK5/6均弥漫强阳性，EnVision法，×10]

图3 经典A+B型[a：形态类似于A型胸腺瘤，只是局部区域淋巴细胞丰富（白箭头所示），HE染色，×4；b：TDT局灶阳性表达，显示背景T淋巴细胞丰富，不可计数（白箭头所示），EnVision法，×4；c：富于上皮细胞区域p63弥漫阳性表达（黑箭头所示），富于淋巴细胞区域p63散在阳性表达（白箭头所示），EnVision法，×10]

2.2 3种类型AB型胸腺瘤患者临床特征比较 见表1。

由表1可见，3种类型AB型胸腺瘤患者年龄、手术类型、CD20染色比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.3 3种类型AB型胸腺瘤患者预后比较 86例获得随访的患者中，随访期间出现复发/转移10例，无复发/转移76例，3年无复发/转移生存率为88.4%（76/86），无死亡患者。有胶原纤维分割AB混合型胸腺瘤患者3年无复发/转移生存率为96.2%（50/52），无复发/转移中位生存时间为35.9个月；经典A型+有胶原纤维分割AB混合型胸腺瘤患者3年无复发/转移生存率为81.8%（18/22），无复发/转移中位生存时间为35.6个月；经典A+B型胸腺瘤患者3年无复发/转移生存率为66.7%（8/12），无复发/转移中位生存时间为29.0个月。log-rank检验结果显示，3种不同类型AB型胸腺瘤患者3年无复发/转移生存率的差异有统计学意义（x2=11.359，P＜0.05）。3种类型AB型胸腺瘤患者的生存曲线见图源。

2.4 AB型胸腺瘤患者预后影响因素分析 将患者性别、年龄、CD20染色、包膜侵犯、手术方式、瘤体大小、肿瘤史、肿瘤家族史等临床病理因素行多因素Cox比例风险回归模型分析，结果显示，有包膜侵犯是胸腺肿瘤复发的独立危险因素，肿瘤切除+肿瘤周围脂肪清扫可以降低胸腺肿瘤的复发转移率，见表2。

3 讨论

AB型胸腺瘤起源于胸腺髓质区，传统上将AB型胸腺瘤理解为简单的A+B型[5-6]，2015版WHO最新胸腺瘤划分标准中并没有将AB型胸腺瘤按形态进一步分类，然而笔者在日常工作中发现AB型胸腺瘤可分为有胶原纤维分割AB混合型、经典A型+有胶原纤维分割AB混合型、经典A+B型3种类型。AB型胸腺瘤形态复杂多样，兼有A型和B型胸腺瘤的部分形态特征，是胸腺瘤诊断的难点[7-11]，容易误诊。笔者观察发现，B2+B3混合型胸腺瘤、B2型胸腺瘤、A型胸腺瘤易被误诊为AB型胸腺瘤。误诊原因在于B3型胸腺瘤与AB型胸腺瘤的A型区域形态有相似之处，即都是上皮细胞丰富而淋巴细胞稀少；B2型胸腺瘤与有胶原纤维分割AB混合型胸腺瘤形态有相似之处，即都是淋巴细胞丰富，而上皮细胞不太明显；A型胸腺瘤与经典A+B型胸腺瘤相混淆的原因在于观察不仔细，忽略了局灶淋巴细胞丰富区域。本研究中CD20在3种类型AB型胸腺瘤的阳性表达率分别为：有胶原纤维分割AB混合型为97.1%（99/102），经典A型+有胶原纤维分割AB混合型为 88.4%（38/43），经典 A+B 型为 30.8%（8/26），CD20表达模式为局部阳性表达，可以看出CD20阳性表达在有胶原纤维分割AB混合型胸腺瘤的诊断中最具价值。3种类型AB型胸腺瘤均阳性表达（至少局部）p63、CK5/6、TDT，但这些抗体阳性表达只能提示肿瘤为胸腺瘤，而对于胸腺瘤的分型帮助不大。

表1 3种类型AB型胸腺瘤患者临床特征比较

图4 3种类型AB型胸腺瘤患者的生存曲线

表2 AB型胸腺瘤患者预后影响因素的多因素Cox比例风险回归模型分析结果

文献报道AB型胸腺瘤发病率高[12]。本中心自2013年10月至2019年1月共诊断胸腺瘤500余例，其中AB型胸腺瘤有171例，约占胸腺瘤总数的1/3，与文献报道类似[13]。通过对部分（86例）AB型胸腺瘤患者3年以上的随访，发现有胶原纤维分割AB混合型胸腺瘤患者3年无复发/转移生存率为96.2%（50/52），无复发/转移中位生存时间为35.9个月；经典A型+有胶原纤维分割AB混合型胸腺瘤患者3年无复发/转移生存率为81.8%（18/22），无复发/转移中位生存时间为35.6个月；经典A+B型胸腺瘤患者3年无复发/转移生存率为66.7%（8/12），经典 A+B 型复发/转移 4例（4/26），提示经典A+B型预后最差，有胶原纤维分割AB混合型预后最好。进一步将已完成3年期随访的86例的患者性别、年龄、包膜侵犯、手术方式、肿瘤最大径、肿瘤史、肿瘤家族史、CD20染色等临床病理因素行多因素Cox比例风险回归模型分析，结果显示，有包膜侵犯是AB型胸腺瘤复发/转移的独立危险因素，肿瘤切除+肿瘤周围脂肪清扫可以降低AB胸腺瘤的复发/转移率。在3年随访期间未见AB型胸腺瘤患者死亡病例，显示AB型胸腺瘤总体预后良好。虽然本研究中单因素生存分析结果也显示肿瘤分型有统计学意义，但多因素分析显示肿瘤分型无统计学意义，其可能原因为：（1）肿瘤分型不是转移/复发的独立危险因素；（2）数据代表性不好；（3）其他因素比如包膜侵犯、手术方式对预后的影响大于肿瘤分型的作用。因此对于未见包膜侵犯的AB型胸腺瘤，笔者建议临床上只需完整切除肿瘤及外加肿瘤周围脂肪淋巴结清扫即可，术后无须辅助任何治疗；对于有包膜外纤维脂肪组织侵犯或侵犯周围器官（肺膜或心包），则建议手术范围应包括肿瘤、肿瘤周围脂肪组织以及受累的部分器官，术后再辅助放化疗。

本研究结果显示，经典A+B型以及经典A型+有胶原纤维分割AB混合型两种类型AB型胸腺瘤的预后相对于有胶原纤维分割AB混合型胸腺瘤为差的原因主要在于它们的A型区域，A型区域肿瘤细胞的核分裂的多少及肿瘤细胞异型程度与肿瘤的预后不良相关。2015版WHO胸腺瘤的分类将A型分为：经典型A型胸腺瘤和不典型A型胸腺瘤，不典型A型胸腺瘤的诊断依据有：（1）核分裂逸4 个/10HPF；（2）可见肿瘤性坏死；（3）肿瘤细胞的异型性大（表现核增大、深染，核仁明显），满足上述两条及以上才能诊断不典型A型胸腺瘤[14-15]。然而A型胸腺瘤与不典型A型胸腺瘤之间还有很多过渡的中间形态，即AB型胸腺瘤的A型区域出现核分裂相增多或瘤细胞出现明显异型增生，但还不够诊断不典型A型胸腺瘤的条件，可以解释3种类型AB型胸腺瘤为何经典A+B型预后最差的原因。

总之，AB型胸腺瘤作为发病率最高的胸腺瘤，形态复杂多样，是胸腺瘤诊断的难点，是误诊的“重灾区”。将AB型胸腺瘤按形态进一步分为3种类型可加深病理工作者对AB型胸腺瘤的认识，提高诊断、鉴别诊断的能力，避免误诊的发生，同时可依据AB型胸腺瘤类型的不同、包膜侵犯情况的差异选择最佳的治疗方案，从而达到更好的治疗效果。