免疫球蛋白联合经鼻持续气道正压通气治疗新生儿急性肺损伤的疗效▲

刘英贤 谢燕丕 游楚明

(广东省第二人民医院儿科，广州市 510317，电子邮箱：ask42j@163.com)

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是指由多种因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，引发弥漫性肺间质及肺水肿，以进行性低氧血症和呼吸窘迫为主要临床表现[1-2]。新生儿由于肺部发育不成熟，极易发生ALI，是新生儿急性呼吸衰竭的主要原因[3]。目前临床上，ALI的主要治疗原则为针对原发疾病、纠正组织缺氧以及降低肺动脉压等[4]。其中纠正组织缺氧是治疗ALI的基础，经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure ventilation，NCPAP)治疗可纠正组织缺氧，是常用于治疗ALI的无创通气模式[5]。此外，ALI可导致全身炎症反应综合征以及宿主过分的防御反应，若此类反应未能得到有效控制，可加重肺部不可逆损伤[6]。人静脉注射免疫球蛋白由健康献血员血浆混合后提取纯化所得，含有针对多种病原微生物的中和抗体[7]。目前，临床针对ALI的治疗多集中于NCPAP、肺表面活性物质，而有关免疫球蛋白联合NCPAP治疗新生儿ALI的报告尚不多见，本研究就此展开探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年6月至2018年10月我院收治的218例ALI新生儿。纳入标准：(1)均符合《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006)》[8]中的相关诊断标准，即急性起病，X线胸片显示双肺弥漫性阴影伴水肿改变，氧合指数≤300 mmHg，超声心动图检查显示无左心房高压表现；(2)出生胎龄>34周；(3)患儿家属知情本次研究并已签署同意书。排除标准：(1)合并先天性心脏病的患儿；(2)存在先天性代谢疾病、染色体异常、严重贫血的患儿；(3)合并先天性肺发育不良的患儿；(4)产前超声检查显示血管内溶血严重的患儿。采用随机数字表法将患儿分为对照组和研究组各109例，两组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究已获得医院伦理学委员会批准。

表1 两组患儿一般资料比较

1.2 治疗方法 所有患儿进入重症监护室后均给予常温供暖、改善循环、维生素K预防出血、抗感染以及营养支持等。在此基础上，对照组患儿给予NCPAP治疗，具体如下：患儿取仰卧位，采用美国泰科公司生产的PB840呼吸机，初始参数设置为流量控制8～10 L/min，正气通气压力4～6 cmH2O，吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen，FiO2)为25%～40%。研究组在NCPAP治疗的基础上加用人静脉注射免疫球蛋白(上海莱士血液制品股份有限公司，国药准字：S10980060，规格：1.0 g/瓶)，1 g/(kg·d)，连用2 d。

1.3 观察指标 (1)于治疗前、治疗1 d后、治疗2 d后采集患儿桡动脉血3 mL，2 900 r/min离心10 min，离心半径12 cm，分离血清，置于-40℃冰箱中待测。采用丹麦雷度公司生产的ABL800血气分析仪检测PaCO2、PaO2，采用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素(interleukin，IL)6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、IL-10水平，试剂盒购于上海晶都生物技术有限公司(生产批号分别为20170223、20170507、20170408)，严格遵守试剂盒说明书进行操作。(2) 于治疗前、治疗1 d后、治疗2 d后记录两组患儿 FiO2，并计算氧合指数(PaO2/FiO2)。(3)记录两组患儿机械通气时间以及住院时间。(4)记录两组患儿并发症发生情况。

1.4 统计学分析 应用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用成组t检验；重复测量资料比较采用两因素重复测量方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患儿机械通气时间和住院时间比较 研究组患儿机械通气时间、住院时间均短于对照组(均P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿机械通气时间和住院时间比较(x±s)

2.2 两组患儿炎症因子比较 两组IL-6、IL-10、TNF-α比较，差异均有统计学意义(F组间=161.709，P组间<0.001；F组间=414.637，P组间<0.001；F组间=69.542，P组间<0.001)，治疗前两组的炎症因子水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1 d及2 d后，研究组IL-6、TNF-α水平低于对照组，而IL-10水平则高于对照组(均P<0.05)。IL-6、IL-10、TNF-α水平有随时间变化的趋势(F时间=393.036，P时间<0.001；F时间=231.182，P时间<0.001；F时间=121.049，P时间<0.001)，与治疗前相比，对照组治疗1 d后血清IL-6、IL-10、TNF-α水平差异无统计学意义(均P>0.05)，而治疗2 d后IL-6、TNF-α降低，IL-10升高(均P<0.05)，研究组治疗1 d及2 d后IL-6、TNF-α降低，IL-10升高(P<0.05)。IL-6、IL-10、TNF-α的分组与时间均有交互效应(F交互=178.194，P交互<0.001；F交互=362.632，P交互<0.001；F交互=39.416，P交互<0.001)。见表3。

表3 两组患儿炎症因子比较(x±s，pg/mL)

组别nTNF-α治疗前治疗1 d后治疗2 d后对照组109118.32±17.89117.45±20.5287.72±16.22b研究组109118.39±18.2095.84±17.91ab57.24±16.18ab

注：各时间点与对照组比较，aP<0.05；组内与治疗前比较，bP<0.05。

2.3 两组患儿血气分析结果比较 两组PaCO2、PaO2、PaO2/ FiO2比较，差异均有统计学意义(F组间=29.857，P组间<0.001；F组间=146.648，P组间<0.001；F组间=4.898，P组间=0.028)，治疗前两组的血气分析值差异无统计学意义(均P>0.05)，治疗1 d及2 d后，研究组PaCO2水平低于对照组，而PaO2、PaO2/FiO2水平则高于对照组(均P<0.05)。PaCO2、PaO2、PaO2/FiO2水平有随时间变化的趋势(F时间=74.928，P时间<0.001；F时间=226.118，P时间<0.001；F时间=22.184，P时间<0.001)，与治疗前相比，两组治疗1 d及2 d后PaCO2降低，PaO2、PaO2/ FiO2升高(均P<0.05)。PaCO2、PaO2、PaO2/FiO2的分组与时间均有交互效应(F交互=117.237，P交互<0.001；F交互=474.230，P交互<0.001；F交互=41.542，P交互<0.001)。见表4。

表4 两组患儿血气分析值比较 (x±s)

组别nPaO2/ FiO2治疗前治疗1 d后治疗2 d后对照组109248.71±21.17267.93±19.34b287.40±15.87b研究组109248.23±19.63285.96±19.58ab319.31±17.34ab

注：各时间点与对照组比较，aP<0.05；组内与治疗前比较，bP<0.05。

2.4 两组患儿治疗后并发症发生情况 对照组9例(8.3%)患儿出现并发症，包括气胸2例，肺炎3例，颅内出血2例，肺出血2例；研究组8例(7.3%)患儿出现并发症，包括气胸2例，肺炎3例，颅内出血1例，肺出血2例。两组患儿并发症发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.064，P=0.801)。

3 讨 论

新生儿ALI发病率高，病情凶险，常进展至急性呼吸窘迫综合征，是临床新生儿病死的主要原因之一[9]。目前，有关ALI的发病机制虽不十分明确，但大部分学者认为ALI是全身炎症反应综合征以及多器官功能障碍综合征的靶器官损害表现[10-11]。因此，对于ALI的治疗，除了通过通气进行纠正缺氧治疗，全身性的抗感染治疗也逐渐受到重视[12]。NCPAP是一种无创的呼吸模式，常用于辅助ALI患儿呼吸，可在整个呼吸周期提供一定的正压支持，维持肺泡扩张，减少肺表面活性物质消耗[13-14]。全身性的非特异性抗感染治疗主要包括糖皮质激素类、非类固醇抗炎制剂以及免疫球蛋白，而由于新生儿特殊的生理病理特点，糖皮质激素类使用后易产生一系列不良反应，如高血糖、应激性溃疡、高血压等，非类固醇抗炎制剂也因其对新生儿胃肠道黏膜的损害以及具有肝毒性而不宜使用。免疫球蛋白含有正常人血浆中的部分特异性抗体成分，其在各种感染性疾病以及自身免疫性疾病的疗效已被证实[15-17]。 本研究结果显示，研究组患儿机械通气时间、住院时间均短于对照组(均P<0.05)，可见免疫球蛋白联合NCPAP治疗，可迅速改善ALI患儿的临床症状，加速患儿恢复进程。这可能是因为免疫球蛋白可抑制ALI患儿的全身过度的炎症反应，可在早期有效遏制病情进展；此外，使用外源性的免疫球蛋白可提高患儿体内免疫球蛋白水平，通过抗原、抗体的相互作用进而杀死细菌和病毒[18]。同时，两组患儿并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明免疫球蛋白联合NCPAP治疗安全性较好，不会增加不良反应发生率。

此外，本研究结果还显示，治疗1 d及2 d后研究组促炎因子IL-6、TNF-α低于治疗前及对照组，而抗炎因子IL-10则高于治疗前及对照组(均P<0.05)，提示与单纯NCPAP治疗相比，免疫球蛋白联合NCPAP治疗可更有效地抑制新生儿ALI机体过度的炎性反应。其作用机制可能为：ALI发作时，中性粒细胞被大量激活，氧自由基、蛋白酶以及促炎因子IL-6、TNF-α大量分泌释放，而免疫球蛋白可通过封闭Fc受体进而阻断中性粒细胞聚集激活，减轻机体炎症反应，进而降低IL-6、TNF-α水平；同时，在ALI的病情进展过程中，除了促炎因子的大量释放，还存在IL-10等抗炎因子的释放不足，免疫球蛋白可通过调节肺内抗炎因子和促炎因子的平衡，从而阻断病情的进展[19-20]。在小儿呼吸支持治疗中，肺功能的监测主要通过呼吸力学的监测来实现，血气分析可反映机体的呼吸功能以及代谢功能，PaCO2、PaO2、PaO2/ FiO2是诊断呼吸衰竭常用指标及依据。本研究中，治疗1 d和2 d后研究组PaCO2均低于治疗前及对照组， PaO2、PaO2/ FiO2则高于治疗前及对照组(均P<0.05)，表明与单纯NCPAP治疗相比，免疫球蛋白联合NCPAP治疗可更有效改善ALI患儿血气分析指标。其机制可能为：免疫球蛋白含有大量的特异性抗体，可中和多种细胞因子，可防治肺泡-毛细血管破坏，减少肺泡内液体渗出，减少肺功能损伤，使患儿氧合功能、换气功能得到有效改善[21]。

综上所述，与单纯NCPAP治疗相比，免疫球蛋白联合NCPAP治疗新生儿ALI，可迅速改善患儿临床症状，减轻机体炎性损伤，改善患儿血气分析指标，且不增加并发症发生率，具有一定的临床应用价值。