CT纹理分析在肾脏透明细胞癌分级的临床应用*

唐彩银 李 瑗 张 继 田为中

江苏省泰州市人民医院影像科 225300

肾细胞癌是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一，其中最常见的病理类型是透明细胞癌(ccRCC),大约占肾脏肿瘤的60%[1]。目前对于透明细胞癌Fuhrman分级是最广泛的肾癌细胞核分级系统，也是目前被广泛认同的肾癌预后判断的独立指标之一，该指标根据癌细胞核大小、形状和核仁是否明显而分为4级。Fuhrman核分级中的Ⅰ和Ⅱ级合并为一级即高分化，Ⅲ级为中分化、Ⅳ级为低分化或未分化。目前的研究表明，Fuhrman分级与肿瘤的生长速度和患者的预后密切相关。术前准确分级对手术的治疗及患者预后极为重要。纹理分析是一种图像处理算法，用于量化病变的异质性和某些人类眼睛无法察觉的模式。迄今为止，不同的研究小组已经使用不同的方法和软件程序评估了许多纹理特征，这在领域中造成了一些挑战，如再现性和可归纳性问题。尽管定量纹理分析领域仍处于起步阶段，但越来越多的证据表明肿瘤异质性可用于预测肿瘤特征、分期、核分级、治疗反应和总生存率[2-6]。因为它更具吸引力，大部分关于肾肿块定量结构分类的研究都集中在不同的良性病变和恶性病变上。尽管如此，这一新领域的下一个可能步骤似乎是研究它在区分肾脏肿瘤分级方面的能力，因为不同级别的透明细胞癌的结构可用于预测临床行为、治疗反应和总体预后存在差异，这样的非浸入性诊断可能是有临床价值的，尤其对于小肿块或合并老年患者。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性研究我院从2016年1月—2018年12月间经手术病理证实的肾透明细胞癌患者63例。纳入标准：(1)患者术前肾增强CT扫描，包括平扫、皮质期和髓质期；(2)患者在同一台CT扫描仪上采用同一扫描方案进行扫描；(3)病变在CT轴位图像上显示至少5片；(4)肿瘤经皮穿刺活检手术切除或证实为ccRCC；(5)CT扫描前未治疗。排除标准如下：(1)显示Fuhrman等级模糊的病例，如二级和三级之间未确定；(2)CT图像有明显伪影。

根据Fuhrman分级，笔者将病例分为低级别组(Ⅰ～Ⅱ级)和高级别组(Ⅲ～Ⅳ级)。低级别组35例包括25例Ⅰ级和10例Ⅱ级，高级别组中28例包括24例Ⅲ级和4例Ⅳ级，研究所有病例均为单侧病变(见表1)。

表1 ccRCC患者分组及一般资料

1.2 仪器与方法 所有病例均采用西门子64层螺旋CT扫描，管电压120kV，管电流150～350mA，非离子造影剂(碘含量300mg/ml)以3ml/s的输注速度和80～100ml的输注剂量注入外周静脉，扫描范围从肾上腺到下极。肾脏，每层厚度为3mm。如果肿瘤直径较大，则扩大扫描范围以包括整个肿瘤。皮质期延迟30s，髓质期延迟90s，采用ITK-SNAP软件(GE公司)对增强后的DICOM图像勾画感兴趣区，笔者根据肿瘤边界在皮质期和髓质期CT图像上手动追踪感兴趣区域(ROI)，为了减少周围组织的部分体积影响，考虑到可见病变轮廓，仔细绘制ROI，然后缩小尺寸，缩小至病变轮廓1～2mm。由于平扫的图像无法确定肿瘤的边界，所以不纳入研究范畴。由 1 名低年资放射科住院医师和1 名具有15 年以上腹部CT诊断经验的放射科副主任医师采用双盲法进行勾画ROI。

1.3 纹理分析 使用A.K软件(版本V3.2.0R，GE公司)对勾画好的感兴趣进行纹理特征提取(见图1)。提取的纹理特征其中一阶参数：偏度、熵；二阶参数(灰度共生矩阵)：相关性、方差和、平方和。

1.4 统计学方法 采用SPASS20.0进行统计分析。使用t检验来评价纹理分析参数在低级别组和高级别组上的差异。使用受试者工作曲线(ROC)

图1 CT纹理分析参数在AK软件中勾画ccRCC病灶的ROI

来评估有统计学意义的参数对Fuhrman分级的诊断性能。制图使用Graphpad Prism 7软件。P<0.05 被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 两组患者的一般资料(性别、年龄)比较差异无统计学意义(P>0.05)，高级别组病灶大小明显大于低级别组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组纹理参数分析比较 从表2分析可知，在皮质期纹理分析一阶参数熵值有统计学意义(P<0.05)，其他参数没有意义；在髓质期中纹理分析一阶参数熵值和二阶参数相关性有统计学意义(P<0.05)，其他纹理参数没有统计学意义。

表2 CT纹理分析参数在高、低级别ccRCC比较

2.3 纹理分析对低级别组和高级别组ccRCC诊断效能 ROC曲线分析中，在皮质期中熵值在鉴别低级别组和高级别组中对应的AUC为0.727，95%CI 为0.603～0.850；在髓质期中熵值在鉴别低级别组和高级别组中对应的AUC为0.824，95%CI为0.721～0.928；在髓质期中相关性在鉴别低级别组和高级别组中对应的AUC为0.872，95%CI为0.786～0.959。见表3、图2。

表3 CT纹理分析对高低级别组ccRCC鉴别诊断效能

3 讨论

由于ccRCC的Fuhrman分类与预后有着重要的关系，因此采用几种非侵入性方法来预测ccRCC的Fuhrman分级。磁共振目前对于Fuhrhan分级的研究侧重于功能图像，一般以扩散和灌注序列为主，但MR的成本高，很难普及。CT纹理特征有助于对传统解剖成像低估的病变进行准确分类[7]。目前，利用CT纹理分析对肾脏疾病的研究很多，Kousei等[7]利用CT纹理特征对不同类型的肾脏肿瘤分析发现这种无创的研究可以有进行鉴别肿瘤，也有大量的半定量和定量的研究这方面[8-12]。在本研究中，笔者进一步探讨CT数据分析，运用图像处理软件获取一阶和二阶纹理分析参数，发现参数熵和相关性在Furman分级方面有价值，这与Huhdanpaa等[13]人并根据普通CT图像的直方图参数进行Fuhrman等级预测一致。本文中结合一阶和二阶参数共同分析，值得注意的是，共生矩阵是基于像素分析的，因此即使从较低分辨率的图像也能获得足够的组织特异性纹理信息。因此，这些特征被认为是所有纹理特征类别中最可靠和最灵活的。

图2 CT纹理分析特征在鉴别高、低组ccRCC ROC曲线

尽管观察到纹理分析在区分低级别和高级别ccRCC中的有用性，但病灶大小的重要性不可低估。既往报道了患者生存率与肾细胞癌肿瘤大小之间的关系，而不考虑TNM分期。此外，研究还表明[14]，肾细胞癌肿瘤大小每增加1cm，肾包膜受累率增加35%，肾血管侵犯率增加66%。笔者发现Ⅲ期和Ⅳ期ccRCC比Ⅰ期和Ⅱ期ccRCC明显大，分别为6.96cm和3.49cm。

异质性是恶性肿瘤的一个重要特征，与肿瘤的生物学过程密切相关。CT纹理分析是一种有效评估肿瘤异质性的技术。根据单个最大层面和整个病变进行Furman分级比较，发现病变分级准确性与单个某一层面无关，而与整个病变的体积相关。当只分析某一个图像层面时，选择合适的层面非常重要。然而，单个层面的结果不能完全反映整个肿瘤的异质性。因此，本研究使用体积测量，这是相对烦琐的，但评估异质性是非常重要的。

本研究旨在揭示一组反映肿瘤异质性的常见一阶参数和二阶参数，其中一阶包括偏度、熵。二阶包括相关性、平方和、方差和，值得一提的是，笔者引入了熵，它是纹理不规则和混乱的抽象定量指标，反映了图像的无序程度。这些参数在一定程度上反映了肿瘤的整体结构特征，并可用于客观定量地分析ccRCC的异质性。最后的结果验证了熵和相关性确实是一个独立、优秀的纹理参数的假设。然而，与直觉相反，低级别肿瘤的平均熵高于高级别肿瘤，即低级别肿瘤具有更高的异质性。笔者推测这可能是因为低级别肿瘤的微血管更丰富，肿瘤内强化程度更高。此外，熵的概念相对抽象，熵值越大，病灶内密度分布越随机，熵值越小，密度分布越均匀。高等级肿瘤由于其液化坏死范围较大，会导致熵降低[15]。

本研究有以下局限性：(1)样本数量较小，在采样的过程中，低级别的肿瘤非常多，而高级别的肿瘤数目相对比较少，而且两组之间的病例数量很容易不平衡。(2)本研究为单中心回顾性研究，缺少外部验证。(3)对肿瘤ROI勾画，存在人为影响。

研究表明对ccRCC的CT纹理分析可以为术前影像学上预测Furman分级提供无创手段，并有助于指导治疗。