胆盐脂质体提高药物溶解度的研究进展

王亚男

摘  要：对于水中难溶的药物，目前上市的剂型也大多使用油溶性辅料增溶，主要为丙二醇、吐温-80等增溶剂，药用安全性也有待改善。另外从生理学的角度考虑，卵磷脂还有胆盐占据了人体胆液主体的大部分，并且这两个组成成分存在于胆汁中的主要形态就是当下研究的新剂型——胆盐脂质体。该文对胆盐脂质体的定义、磷脂胆盐组成、特点、提高难溶性药物溶解度机理及主要研究现状等进行综述，目的是为寻求提高难溶性药物溶解度有效载体提供理论依据。

关键词：磷脂  胆盐  脂质体  难溶性药物  溶解度

中图分类号：R944    文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2019）08（b）-0248-02

目前为止，中国药典收录的化学药物里面大概有接近1/3的药物是难溶性的，而且，仍在继续研究的化学药物里面也有很大一部分是属于难溶性范畴。这一类药物由于其溶解度都很低从而也导致了其生物利用度在很大程度上大打折扣，从而限制了这一类难溶性药物在临床应用领域的发展，因此，寻求新的途径，突破难点，如何提高这一类药物生物利用度值得进一步研究。查阅资料，国内增加溶解度的途径大概分为这几种：制成可溶性的盐，引入亲水性基团，与助溶剂形成溶解度较大的复合物，采用包和技术，以表面活性剂形成胶团、制成自乳化给药系统等。在难溶性药物增溶方面的研究中发现，采用恰当的剂型提高其溶解性，对于改善其在体内有效的生物利用度是非常必要的。胆盐脂质体作为脂质体系统里面的一种，在世界上西方国家发展迅速，在增强药物的生物利用度领域里取得了很大的进步。目前国内也已经开始研究如何用胆盐脂质体包裹药物，使得药物溶解度得到提高，目前研究比较热门的主要是胰岛素类以及其他的口服药物。研究发现胆盐脂质体能够有效提高被包裹药物的生物利用度，从而提高了其临床适应性[1]。

1  胆盐

胆酸盐也是人体代谢中的一种重要物质，具有“生理去污剂”的美称，胆酸盐作为阴离子表面活性剂中的一种，应用于多种药物的增溶作用。胆盐应用到脂质体中研究最多的一般是甘氨胆酸钠和脱氧胆酸钠的应用较为广泛，除此之外，牛黄胆酸钠、胆酸钠等也研究得比较多。国外学者经过多年研究，得出了不同类别的胆盐与磷脂所组成的胆盐脂质体增强难溶性药物的溶解能力有所不同：甘氨膽酸钠>去氧胆酸钠>胆酸钠。胆盐分子结构一致的前提之下，胆盐中所含的羟基个数越低，它在亲油亲脂方面的亲和力越好，因此，它所形成的这个新的剂型对脂溶性药物在增强溶解这方面相对会越好。

2  卵磷脂

卵磷脂广义上的解释：以一些特殊的提取途径方法在动物或者植物中得到的混合物，其结构式如图1所示。卵磷脂结构中含有氨基、磷脂、脂肪酸，这个结构组合的特殊性从而决定了卵磷脂同时拥有了很好的亲水能力还有很好地亲油能力。除此而外，磷脂还可以在制剂中起到很好地乳化剂的功效[2]。在文献调研过程中发现，蛋黄卵磷脂的增溶能力在众多种类的磷脂中属于增溶效果最好的那一类，因此，在胆盐脂质体的实验研究中首选选用蛋黄卵磷脂作为主要成分的研究。

3  胆盐脂质体的增溶原理

胆盐脂质体是由不同种类的表活性剂分配组合而成的一个较为稳定的整体，胆盐和磷脂这个特殊的组合能够增加亲脂药物的溶解在水中的能力，同时它对药物还具有稳定作用，这些优点都比单一的表面活性剂要强。磷脂酰胆碱这个分子的结构中含有磷酸型阴离子（H2PO4-）和季铵盐型正离子两个主要组成部分，同时结构中还有长碳氢链（C….H）这个特殊的结构作为重要的非极性部分，和这个特殊的结构组合决定了它同时具有很强的亲水能力还具有很强的亲油能力，这就解决了现在很难解决的一个问题：解决难溶性药物在水中不溶的问题。

磷脂（PC）和胆盐（BS）组成的胆盐脂质体在当今的药学研究中被科学家们研究为有效的药物转运系统[3]：卵磷脂具有双分子层结构，形成了一种扁平状的胶束，卵磷脂中具有疏水性的两个长碳氢链形成了一个空心状的核心，亲脂的那一类药物分子溶解于疏水性的核心;卵磷脂中的双分子层结构里插入了胆盐分子中的一部分，胆盐分子聚集均匀环绕在了磷脂这个双层结构中的外围部分，同时又能够对卵磷脂中的一部分起到增强溶解能力的作用。两者相互作用，形成了胆盐脂质体增溶体系，这个体系的增溶作用不仅取决于自身组成，也受到目标药物的分子大小、结构形状、分子极性等其他因素的影响。胆盐脂质体能够很好地解决如何安全有效地提高难溶性药物水中溶解能力这个难题，这一体系已经成为如今剂型研究的新热门。

4  结语

目前药物利用脂质体进行增溶的研究已经非常普及，药物经过磷脂包裹，保护药物在胃肠道中不容易被降解，并且因为其成分的特殊性质能够促进难溶性药物或者生物大分子类药物的口服吸收。然而，脂质体的应用范围会因为其在人体内的稳定性而受到限制，胆盐的引入增强了脂质体的稳定性使得药物在脂质体中结构更加稳固，不会让药物在到达靶向位置前就提前释放出去，这就增加了脂质体作为药物载体的应用范围。胆盐脂质体因为其所含成分毒性低，生理相容性好，已经成为新济型的研究热门，在药物制剂领域具有很好的发展前景。

参考文献

[1] Licy， Zimmerman CL，Wiedmann TS.Solubilization of retinoids by bile salt/phospholipid aggregates[J].Pharm Res，1996，13（6）：907-913.

[2] Tan B，Piwnica-Worms D，Ratner L.Multidrug resistance transporters and modulation[J].Curr Opin Oncol，2000，12（5）：450-458.

[3] Mattla MAK，Suistomaa  M.Intravenous  premedication  with  diazepam：a  comparison between two vehicles[J].Anaesthesia，1984（39）：879-882.

[4] Sugipka H，MoroiY.Micelle formation  of  sodium  cholate and solubilization into the micelle[J].Biochim Biophys Acta，1999，34（1）：99-110.