对一例颅内动脉瘤血管内介入治疗术后血栓形成患者的药学服务

谭 璐，吕碧君，李 强，陈文瑛*

(1.广州医科大学药学院，广州 510000；2.南方医科大学第三附属医院药学部，广州 510000)

目前血管介入治疗已成为部分颅内动脉瘤治疗的首选[1]，但术后易发生出血、支架内血栓等严重并发症，患者需长期接受抗血小板药物治疗。由于影响药物疗效的因素有很多，临床药师需要根据患者的具体情况及时调整治疗方案，从而使患者获得满意的疗效。本文通过分析临床药师参与1例颅内动脉瘤血管内介入治疗术后血栓形成患者的治疗，探讨该类患者的药学服务方法。

1 病例资料

患者，男性，55岁，因“突发剧烈头痛7 d”于2017-08-10收入南方医科大学第三附属医院神经外科，患者意识清醒，既往高胆固醇血症5年，无高血压、糖尿病、头部外伤史，吸烟20多年。体质量指数(BMI) 27.1，体温36.7 ℃，心率78次/min，血压143/87 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸16～20次/min，白细胞(WBC)计数 26.5×109/L，相关凝血功能正常，无明显神经系统阳性体征。

经过头颅CT平扫及MRI初步诊断为：(1)左侧大脑中动脉动脉瘤，(2)自发性蛛网膜下腔出血。患者蛛网膜下腔出血已超过3 d，超过急性期处理时机，复查CT无明显脑积液、脑肿胀表现，且蛛网膜下腔出血较前有所吸收，可继续保守治疗，择期行全脑数字减影血管造影术(digital subtraction angiography,DSA)。

患者于2017-08-14行DSA示左侧大脑中动脉分叉部动脉瘤，全麻下行双支架辅助左侧大脑中动脉动脉瘤栓塞术。支架位置满意，贴壁良好，大脑中动脉分叉部分支及远端血管未见明显狭窄及闭塞，瘤内无造影剂显影。其余血管大小、形态、走向正常。术后给予注射用盐酸替罗非班泵注抗血小板治疗，芬太尼镇痛，盐酸右美托咪定、丙戊酸钠镇静，注射用奥美拉唑护胃，尼莫地平抗血管痉挛，甘露醇脱水。2017-08-20将替罗非班改为口服双联抗血小板药物(氯吡格雷+阿司匹林)。具体药物使用情况见表1。

2017-09-01患者突发意识障碍，左侧肢体无力，行急诊DSA，见左侧大脑中动脉分叉部下干支架以远闭塞，血流显影延迟。于是在局麻下行动脉分叉部置管溶栓术，术后留置微导管，持续替罗非班泵注。当日下午患者病情好转，再次复查DSA，见原闭塞分支已通，远端血管显影良好，撤出导管，静脉持续泵入抗血小板药物替罗非班，并予抗血管痉挛、控制出入量及对症支持治疗。术后，患者需及早将替罗非班更换为口服抗血小板药物，此时做好药物“桥接”，防止严重并发症发生是临床药师重点关注的方面。

表1 术后给予患者的主要药物

a：用药时间以入院当天(2017-08-10)为d 1，以此类推

临床药师结合患者病情变化，提出通过药物相关基因检测以排除氯吡格雷或阿司匹林抵抗。检测结果显示，患者基因型为CYP2C19*2/*2，ABCB1(3435C>T)为TT型，PON1(A>G)为GG型；阿司匹林基因型GPⅢaP1A2(T>C)为TT型；PTGS1(-842A>G)为AA型，提示氯吡格雷相关基因型为慢代谢型(失功能等位基因)，阿司匹林相关基因表达正常。患者术后规律口服双联抗血小板药物仍发生血栓事件，常规抗血小板治疗方案可能并不适用于该患者。依据基因检测结果以及抗血小板药物的药动学特点，临床药师建议桥接的口服抗凝药物为阿司匹林和替格瑞洛。具体使用方案为：停用替罗非班前12 h空腹口服阿司匹林肠溶片负荷剂量300 mg，停用替罗非班前2 h开始口服替格瑞洛负荷剂量180 mg；随后，阿司匹林肠溶片维持剂量为100 mg，qd；替格瑞洛维持剂量为90 mg，q12 h。医师采纳建议。两周后，患者病情好转出院。3个月后患者返院复查示预后良好。

2 讨 论

2.1 抗血小板药物合理使用 现临床上主要使用阿司匹林与氯吡格雷联合抗血小板治疗，经大量研究证明可显著降低血小板聚集，改善患者预后[2]。氯吡格雷的疗效个体差异显著，约有5%～30%患者在接受规范剂量的双联抗血小板治疗过程中仍发生临床血栓事件，这种现象与基因多态性、药物相互作用以及生理差异等有关[3]。患者术后规律服用双联抗血小板药物，仍发生血栓栓塞事件，提示抗血小板治疗效果不佳，需排除该患者是否存在氯吡格雷或阿司匹林抵抗。由于医院硬件设备等有限，血栓弹力图需外送检测，结果返回时间较久，因此临床药师建议通过检测患者相关用药基因确定是否存在影响。

CYP2C19分为4种不同的代谢类型：超快代谢型(UM,*1/*17，*17/*17)；快代谢型(RM，*1/*1)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。CYP2C19*2可使酶催化活性丧失，CYP2C19 *3导致酶催化活性降低，而CYP2C19 *17可显著提高CYP2C19 的转录活性[4]。CYP2C19的表达与人种有关， Beitelshees等[5]发现在亚洲人群中慢代谢型比例为10%，中间代谢型比例为46%，均远高于西方种群。ABCB1(3435C>T)基因调控氯吡格雷在小肠中吸收入血的过程，TT型较CC型肠道吸收减少，心血管事件发生率明显增加。PON1(A>G)影响中间产物转化为活性终产物的代谢过程从而产生药效，GA型与AA型较GG型发生氯吡格雷抵抗风险增加。由于患者为氯吡格雷慢代谢型，此时增加氯吡格雷的维持剂量作用有限[6]，应当考虑使用替代药物。

临床上常用质子泵抑制药(PPI)以降低抗血小板药物所导致的胃肠道出血风险，但多数PPI通过CYP2C19代谢，与氯吡格雷合用时存在相互作用，影响氯吡格雷抗血小板作用和PPI的抑酸效果。美国FDA于2009年发布氯吡格雷与奥美拉唑相互作用的相关信息，氯吡格雷说明书中明确写到同服奥美拉唑可使氯吡格雷活性代谢产物浓度降低46%，也有临床试验[7]表明与同时服用奥美拉唑、阿司匹林、氯吡格雷相比，服用氯吡格雷与奥美拉唑间隔10 h以上，抗血小板活性更强。根据药物对CYP2C19的抑制强弱程度选择药物，抑制程度兰索拉唑>奥美拉唑>雷贝拉唑硫醚>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑，虽然雷贝拉唑不经CYP2C19酶代谢，但经非酶代谢后降解产物形成雷贝拉唑硫醚，对CYP2C19酶有较强的抑制作用。泮托拉唑可通过硫酸化代谢旁路代谢，对CYP2C19酶影响小[8]。因此对于服用抗血小板药物的患者存在消化道出血风险的情况下，建议两种药物尽量间隔更长时间或者使用与氯吡格雷相互作用较小的PPI。该患者合用PPI和氯吡格雷时间较短，根据PPI药动学可基本排除其与氯吡格雷的相互作用而导致血栓形成。因此临床药师建议医师，该患者如需联合使用PPI和氯吡格雷，应选择相互作用小的泮托拉唑。

2.2 “桥接”方案的选择 替罗非班静脉给药起效快，半衰期短，停药后血小板功能恢复迅速。对于接受双联抗血小板治疗的患者，如面临外科手术或有创操作，通常术前需要停用口服抗血小板药物以避免术中发生严重出血，但对于极高危患者，尤其是置入支架数周内的患者，外科术前停用双联抗血小板治疗会有一定风险，替罗非班常作为“桥接”的选择之一[9]。目前对于术后由静脉给药“桥接”转为口服抗血小板药物的时间和药物剂量的研究不多，尚未有相关指南或共识推荐。如Chalouhi等[10]的研究中，患者在术前服用负荷剂量氯吡格雷600 mg和阿司匹林325 mg，术后替罗非班0.1 μg/(kg· min)静滴2 h后改为每日口服氯吡格雷75 mg和阿司匹林325 mg，术后出现1例血栓栓塞(2.2%)，1例出血(2.2%)，其余患者预后良好。Liang等[11]在术中使用替罗非班8.0 μg/kg静滴3 min，术后0.1 μg/(kg·min)静滴持续24 h，停药前2 h将剂量减半，同时服用氯吡格雷300 mg及阿司匹林300 mg，术后3～6个月内每日服用氯吡格雷75 mg和阿司匹林100 mg，结果术后颅内出血发生率为2.71%，无血栓栓塞事件发生。

除了参考相关文献外，可根据口服和静脉给药的抗血小板药物的药动学特点调整患者服药时间。药师对此类药物的药动学特点进行归纳，如表2和表3所示，临床可参考各类口服以及静脉给药的抗血小板药物的起效时间以及血小板恢复时间来具体制定“桥接”方案。

表2 常用口服抗血小板药物的药动学特点汇总表

IPA：血小板聚集抑制率

表3 常用血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂的药动学特点汇总表

2.3 服用替格瑞洛的用药监护 替格瑞洛为非前体药物，可强效快速地抑制二磷酸腺苷(ADP)介导的血小板聚集，不受肝CYP2C19基因多态性的影响，主要代谢酶为CYP3A4，少部分经CYP3A5代谢，在使用该药期间需密切关注药物的相互作用。该患者有5年高胆固醇血症病史，既往常规使用降脂药物辛伐他汀，该药经CYP3A4代谢，与替格瑞洛同服有增加药品不良反应(ADRs)的可能，如肝损害、肌肉毒性等，因此该患者的降脂药物可更换为无需经CYP3A4代谢的瑞舒伐他汀或氟伐他汀。

有研究表明[12]，急性缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)患者接受氯吡格雷治疗后，携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者发生卒中和心血管事件的风险比非携带者更高。“氯吡格雷在急性非致残性脑血管事件高危患者中的应用”(CHANCE) 研究[13]对轻型缺血性卒中和TIA患者进行CYP2C19基因型测定及预后分析发现，氯吡格雷联合阿司匹林治疗对于携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者效果不佳。Johnston等[14]的研究显示，在急性缺血性脑卒中或TIA患者中，替格瑞洛治疗组较阿司匹林治疗组主要终点事件(包括发生中风的时间、心肌梗死、90 d内死亡情况)无显著差异(P=0.07)。“急性非致残性脑血管事件中的血小板反应性”(PRINCE)研究[15]基于药物基因组学设计，使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗急性缺血性脑卒中或TIA患者(试验组)，与氯吡格雷联合阿司匹林组相比，试验组患者血小板高反应性(high on-treatment platelet reactivity，HOPR)显著降低，两组在颅内出血和轻度出血发生率方面无显著性差异。另外，服用替格瑞洛治疗期间应密切关注患者用药后的ADRs，如常见的呼吸困难和轻微出血。“血小板抑制和患者预后”(PLATO)研究[16]表明，替格瑞洛组与氯吡格雷组呼吸困难的发生率分别为13.8%和7.8%，替格瑞洛组约0.9%的患者因呼吸困难的发生而终止服药，其反应呈剂量依赖性，通常在停药后血药浓度降低时症状减轻，没有证据显示对肺功能产生不良影响。

针对高危患者的抗栓治疗，临床药师须平衡血栓和出血风险，及时调整抗栓治疗策略，对于出血风险的评估可使用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS评分)，并结合患者既往史、实际临床情况和检查结果如影像学资料、实验室检查指标[血细胞计数、血小板、国际标准化比值(INR)值等]，合理选择抗栓药物及其剂量，对于高危出血风险患者，应避免抗栓药物联合应用。同时监测患者血压变化，合理服用降压药，使收缩压平稳降至140 mm Hg，防止出现血压波动过大和过度低血压。应根据患者意识状态和颅内压监测结果，调整降颅内压药物的使用。对于有上消化道出血病史、高龄患者(≥75岁)，联用华法林、类固醇、非甾体类抗炎药的患者，以及有幽门螺杆菌感染的患者应合用PPI[17]。对可疑脑出血患者应及时进行影像学检查，如出现严重或危及生命的出血，应及时停药，在积极对症支持治疗的基础上，使用止血药物或输注血小板。治疗同时对患者及其家属进行用药教育、戒烟和饮食教育。

3 小 结

影响药物疗效的因素很多，基因多态性是其中的重要因素。对基因研究工作的深入，是向真正的个体化用药和精准治疗迈出的重要一步。另外，根据药动学特点给药也是临床不可忽视的因素。临床药师在为临床提供药学服务时可将此两点作为切入点，根据患者的具体情况及时调整用药方案，为临床提供优质的药学服务。