重度妊娠期肝内胆汁淤积症危险因素的分析

王鹏 郑吉顺 梁利民

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种常见的妊娠期并发症，我国长江流域ICP发病率为1%～4%，该病临床特征为妊娠中晚期出现皮肤瘙痒、总胆汁酸升高、肝功能损害，可造成产后出血、胎儿窘迫、早产等多种并发症[1]。重度ICP则会使上述并发症发病率显著增加[2]，因此该病逐渐受到重视。本研究旨在通过分析ICP患者的临床特征以探讨预测重度ICP的危险因素。

资料与方法

一、研究对象

(一)病例资料 连续收集2017年1月至2018年6月在安徽医科大学第三附属医院本部及南区产科住院治疗及分娩ICP患者112例，其中重度ICP 22例，轻度90例；随机抽取115例同时间段入院分娩的非ICP孕妇作为对照组。排除病毒性肝炎、胆道疾病、脂肪肝等相关肝胆疾病引起的肝功能异常以及资料不全者。本组资料平均年龄(28.83±4.67)岁。轻度ICP组中，无明显瘙痒症状37例，占41%(37/90),平均瘙痒天数(11.89±8.58)d，重度ICP组平均瘙痒天数(14.5±9.98)d，两组间差异无统计学意义。轻度ICP组胆汁酸水平(17.20±8.69)μmol/L，重度ICP组(69.10±28.31)μmol/L。

(二)ICP组纳入及分度标准 (1)空腹血总胆汁酸水平≥10 μmol/L；(2)即使胆汁酸水平正常，但其他原因无法解释肝功能异常，如血清ALT和AST水平轻、中度升高，可诊断为ICP。其中轻度ICP：血清总胆汁酸≥10～40 μmol/L，临床症状以皮肤瘙痒为主，无其他症状。重度ICP：血清总胆汁酸水平≥40 μmol/L,临床存在严重皮肤瘙痒并伴有其他情况(如妊娠期高血压等)为标准[3]。

二、研究方法

制定信息登记表，收集临床资料，包括年龄、孕周、BMI指数、分娩次数、流产次数、是否双胎妊娠、有无妊娠期其他并发症、有无ICP病史以及肝肾功能(入院次日空腹状态下)、血常规、凝血指标等实验室指标。将所收集资料按照ICP诊断标准分为非ICP对照组、轻度ICP组、重度ICP组并逐一进行登记。

三、统计方法

数据采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。定量资料三组间比较采用Kruskal-WallisH检验；两组间分析则采用Mann-WhitneyU检验。定性资料采用单向有序分类资料的秩和检验。轻重ICP两组间比较差异有统计学意义者纳入多因素Logistic回归分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、一般资料分析

入院时孕周、双胎妊娠、既往ICP病史三组间比较差异具有统计学意义。轻重度两组间比较时，上述三项指标差异仍有统计学意义(Z=-2.499，P=0.012；Z=-2.233,P=0.026；Z=-2.233,P=0.026)。

二、实验室指标分析

ALT、AST、黄疸、ALP、GGT、甘油三酯、尿酸、血小板三组间比较差异均有统计学意义。轻重两组间比较，ALT、AST、尿酸、黄疸4项因素具有统计学差异(Z=-2.695,P=0.007；Z=-2.505,P=0.012；Z=-2.523,P=0.012；Z=-2.815,P=0.005)。

三、重度ICP多因素回归分析结果

本组资料中，对上述7项单因素分析差异有统计学意义的指标进行Logistic回归分析发现，双胎妊娠(OR=10.027，P=0.015)、胆红素升高(OR=9.997，P=0.011)、尿酸水平(OR=0.989，P=0.021)三项指标差异有统计学意义。

表1

表2 三组间实验室指标比较(±s)

表3 重度ICP危险因素的多因素分析

讨 论

在本研究中，双胎妊娠、胆红素升高以及尿酸水平三项临床指标是预测重度ICP的危险因素。雌激素很早就被发现可引起肝内胆汁淤积, 由于雌激素部分代谢产物可影响胆盐输出泵转运功能，从而导致胆汁酸过度蓄积，引起妊娠期肝内胆汁淤积[4-5]。而许多研究表明，重度ICP患者的雌激素水平要明显高于轻度患者，更说明了激素水平的高低与ICP的分度有明显关联[6]。对于双胎孕妇雌激素水平较单胎孕妇高，故双胎妊娠更容易导致重度ICP。另外，胆红素升高在ICP中并不常见，一般发生在瘙痒后1～4周，其发生率在14%～25%，总胆红素一般极少达到102 μmol/L[7]。本组资料中，高胆红素血症发生率仅占ICP组的8%(9/112)，重度ICP胆红素升高发生率明显高于轻度组(5/17,29%对4/86,4.65%)，总胆红素最高达61.05 μmol/L(正常参考值3～24 μmol/L)，以直接胆红素升高为主。虽然本研究ICP组高胆红素血症发生率略低于上述研究，但重度ICP组胆红素升高发生率远高于轻度组，这说明了ICP患者合并胆红素升高可能预示重度ICP的存在[8]。妊娠期妇女血清尿酸水平升高与妊娠期高血压、妊娠期糖尿病关系密切[9]。血清尿酸水平与ICP患者的发病是否有关研究则很少。在本组资料中，轻度ICP组尿酸水平明显高于非ICP组与重度ICP组，重度ICP组尿酸水平在三组之中最低。我们考虑出现上述情况的原因可能是，重度ICP孕妇出现呕吐、纳差等消化道症状后进食量明显减少，且症状严重时常以流质饮食为主，而饮食量减少以及碳水化合物有降低尿酸作用。

综上所述，除了胆汁酸水平的升高与ICP分度有直接关系，其他临床指标，比如双胎妊娠、胆红素升高以及尿酸水平下降可能预示病情的加重。另外一些临床因素包括既往有ICP病史、妊娠期高血压、肾功能异常、血脂变化等因素虽然在部分文献报道中是ICP的危险因素[10-12]，与我们的研究结果存在差异。可能是本研究侧重于重度ICP病情评估的危险因素探讨，因此研究对象分组不同，还有样本量大小存在差异。所以上述研究还需要多中心、大样本量的前瞻性研究。ICP是一种严重影响产妇及胎儿预后的妊娠期并发症，其病因复杂难以预测，且目前无有效的预防措施。而重度ICP的影响则更为显著，危害更大，因此对病情的评估则显得尤为重要。我们的研究目的是希望对ICP患者能够早期进行病情评估，做到早发现、早治疗的原则，尽量避免进展为重度ICP，从而获得最佳妊娠结局。