S100B、神经元特异性烯醇化酶在小儿肺炎支原体肺炎合并中枢神经系统损害的临床研究

阮豫才， 肖小兵， 陈韶玲， 邓建荣, 杨志

有研究发现，肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)感染率不断升高，是急性呼吸道感染的主要病原体[1-2]。相对于其他常见呼吸道感染的病原体，MP不仅侵犯呼吸系统，感染后还会导致神经、心血管、血液、消化以及皮肤黏膜等多个系统损害。神经系统是MP感染常累及的部位，病情较严重，越来越被临床医生关注。MP合并神经系统损害多以脑炎和脑膜脑炎最常见，临床表现为高热、呕吐、头痛、嗜睡、抽搐甚至昏迷等。有研究表明，MP脑炎如不积极治疗，可导致9%死亡，34%的患儿留有后遗症[3]。因此，通过敏感性、准确性高的相关辅助检查，对MP脑炎协助诊断及预测预后，十分重要。Zhang等[4]证实，早期检测结核性脑膜炎患者血清及脑脊液S100B与NSE表达水平，有助于疾病的诊断及预后判断。Alatas等[5]临床研究提示S100B与神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)血清水平与格拉斯哥昏迷指数(GCS)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分一致，能更好判断脑出血患者预后。而目前关于S100B、NSE在肺炎支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)合并神经系统损害的关系研究很少。因此，本研究通过观察MPP合并中枢神经系统损害的S100B、NSE变化，从而指导临床早期识别及诊断治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月至2019年2月韶关市粤北人民医院收治的MPP合并中枢神经系统损害患儿35例为研究对象，为观察组，其中男19例，女16例；年龄7个月至11岁，平均年龄(62.43±28.17)个月。选择同期住院治疗的MPP患儿40例为对照组，其中男24例，女16例；年龄6个月至13岁，平均年龄(66.45±34.68)个月。两组患儿在性别、年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 儿童MPP的诊断参照《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)》标准[6]。符合MPP合并中枢神经系统损害诊断标准[7]：(1)发病前1～4周有前驱呼吸道感染病史；(2)有头痛、抽搐、肢体活动障碍、意识障碍等CNS症状、体征；(3)脑脊液类似病毒性脑炎改变；(4)血液和脑脊液MP-lgM≥1∶40；(5)血清学检查排除单纯疱疹病毒、肠道病毒和柯萨奇病毒等感染。

1.3 纳入标准 (1)符合MPP的诊断标准；(2)年龄6个月至13岁；(3)该研究已被医院伦理学委员会批准，患儿监护人知情同意。

1.4 排除标准 近期有反复癫痫发作、脑外伤，明确为病毒、细菌、真菌、结核等病原体导致的颅内感染，以及合并有遗传、代谢性疾病患儿。

1.5 研究方法 两组治疗前急性期内完善血常规、C反应蛋白、胸片等辅助检查。观察组患儿急性期3 d内采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测脑脊液S100B、NSE的含量(试剂来自上海罗氏诊断产品有限公司)，治疗2周后复查。观察组患儿入院后完成脑电图、头部CT/MR等检查。

2 结果

2.1 两组患儿的临床表现比较 两组患儿均有不同程度阵发性干咳，对照组高热19例(47.5%)，呕吐11例(27.5%)。观察组高热26例(74.3%)，呕吐12例(34.3%)，抽搐11例(31.4%)，头痛23例(65.7%)，意识障碍17例(46.6%)，精神行为异常1例(2.9%)。其中8例以神经系统症状为首发表现。观察组患儿高热发生率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.580，P=0.018)；两组呕吐发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.404，P=0.525)。

2.2 两组患儿辅助检查结果比较 观察组患儿外周血白细胞(3.2～18.6)×109/L，有11例增高，2例下降；对照组(3.5～20.8)×109/L，有6例增高，1例下降；两组白细胞异常率比较差异无统计学意义(χ2=3.683，P=0.055)。观察组患儿C反应蛋白升高35例(100.0%)，显著高于对照组28例(70.0%)，差异有统计学意义(χ2=12.500，P=0.000)。观察组患儿胸腔积液11例(31.4%)，对照组6例(15.0%)，两组比较差异无统计学意义(χ2=2.874，P=0.090)。观察组患儿脑脊液压力均在正常范围，蛋白0.15～1.20 g/L，有4例增高，白细胞数(10～350)×106/L，及氯化物均正常范围。观察组患儿有4例存在局限性异常脑电图；1例阵发性棘-慢波；30例σ或θ节律的慢波。观察组患儿头部MRI显示9例表现为脑白质散在点状或斑片状长T1长T2信号改变，余未见明显异常；17例头部CT平扫未见异常。

2.3 观察组患儿治疗前后脑脊液S100B、NSE比较 治疗14 d后治愈28例(80.0%)，7例(20.0%)患儿仍有明显神经系统症状，其中意识水平障碍5例，精神行为及智力异常2例。MPP合并脑损害不同转归脑脊液S100B、NSE比较见表1。

表1 MPP合并脑损害不同转归脑脊液S100B、NSE比较

注：与治愈患儿比较，at=10.191，3.717，19.578，P<0.05。

表1结果表明，NSE急性期住院3 d内治愈患儿与未愈患儿比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d后未愈患儿NSE较治愈患儿明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；未愈患儿S100B无论是急性期住院3 d内，还是治疗14 d后均显著高于治愈患儿，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)是结构简单、无细胞壁的原核细胞型微生物，大小介于细菌与病毒之间。因为没有细胞壁，MP通常对物理化学因素的抵御力弱，对高温、干燥环境都相当敏感[8]。随着对MP致病机制的不断深入研究，目前认为通过多种途径累及呼吸道及肺外系统[9-10]：(1)支原体直接侵犯支气管上皮细胞。MP通过滑行运动定位于呼吸道纤毛之间，然后通过黏附蛋白、辅助蛋白及伴侣分子蛋白，黏附至上皮细胞表面，抵抗黏膜纤毛清除和吞噬细胞吞噬。黏附成功后，MP通过氧化损伤、脂蛋白及社区获得性呼吸窘迫综合征毒素损害呼吸道上皮细胞，导致上皮细胞空泡变性、细胞溶解及坏死；(2)通过损伤的呼吸道上皮细胞间隙被动进入血液，分泌细胞毒素或诱导宿主细胞释放多种细胞因子直接损害宿主细胞，从而引起肺外表现和全身症状；(3)通过体液免疫、细胞免疫及各种细胞因子产生免疫损伤。其中，MP感染导致免疫功能异常，被认为是主要原因。研究发现MP与人体神经、心血管、血液、消化以及皮肤黏膜等组织器官存在部分共同抗原，感染后可诱发产生自身免疫反应，产生IgM、IgG、IgE等自身抗体，对上述具有相同抗原结构的组织器官造成免疫损伤。Tagliabue等[11]通过动物实验表明，与单纯使用大环内酯类药物相比，早期同时应用糖皮质激素与大环内酯类药物，可以更显著地降低支原体肺炎小鼠血液的细胞因子、趋化因子水平以及减轻肺组织炎症。这与我们在临床上治疗难治性支原体肺炎患儿时，往往也需用到糖皮质激素是一致的。

中枢神经系统损害是MP感染较常见的肺外表现，可累及大脑、小脑、脑干、脑膜、脊髓等，表现为脑炎、脑膜炎、脑脊髓膜炎。少数报道可累及周围神经、脑血管等，出现吉兰-巴雷综合征、脑梗死[12-13]。所以MPP患儿临床上一旦出现高热、头痛、抽搐、意识障碍、精神行为异常等表现时，尽快完善脑脊液、脑电图、CT或MR等相关检查。值得注意的是，我们临床上发现这些检查没有什么特异性，需结合MPP的临床症状及实验室诊断。我们收集的35例MPP合并中枢神经系统损害患儿，以高热、头痛、意识障碍最常见。我们观察发现，MPP无论是否合并中枢神经系统损害，呕吐都比较常见，可能与MP感染及大环内酯类药物容易累及到消化系统有关，而不仅仅是神经系统损害的原因。这点临床上需注意。

S100B是主要由星形胶质细胞产生的钙结合肽，在细胞能量代谢、细胞骨架修饰、细胞增殖和分化中发挥重要的作用；脑外伤和脑缺血破坏星形胶质细胞，可导致S100B浓度明显增加[14]。NSE作为烯醇化酶的γγ型，特异性地存在于神经元和神经内分泌细胞中，能较为敏感的特异性反映神经元损伤的量的指标；高水平NSE通常提示神经细胞损伤重、预后差[15]。正因为它们分别特异性存在于星形胶质细胞、神经元；所以NSE联合S100B蛋白被广泛用于评估各种病因导致的脑损伤，如小儿脑损伤综合征、脑血管病、脑外伤、阿尔茨海默病、癫痫、脑炎等[16-17]。我们回顾分析发现，通过检测MPP合并中枢神经系统损害患儿急性期住院3 d内及14 d的脑脊液NSE、S100B含量，发现NSE在急性期未愈患儿和治愈患儿是没有区别的，而随着病情进展，未愈患儿NSE明显升高。而S100B早期就已经显示出未愈患儿较治愈患儿升高，可以由此判断预后。

综上所述，脑脊液NSE、S100B含量与MPP合并中枢神经系统损害严重程度相关，S100B早期就可以判断预后。可在临床检验工作中予以推广，为临床提供更好诊治。