绝经后子宫内膜增厚的临床病理特征分析

李凯丽，杨 萍，阮阳阳，白 瑞，徐晓涵

(石河子大学医学院第一附属医院妇科，新疆 石河子 832008)

子宫内膜癌的发病率近年来逐年上升，在发达国家和我国部分发达地区其已成为发病率最高的女性生殖道恶性肿瘤[1]。随着人口老龄化日益严重，已绝经人群明显增加。90%的子宫内膜癌发生在绝经后伴有不规则阴道流血(abnormal uterine bleeding,AUB)的妇女，另有5%～10%发生在绝经后无AUB的妇女[2]。

目前绝经后子宫内膜厚度超过多少应当进行内膜活检尚无定论。一项大规模的前瞻性研究表明，当内膜厚度<4mm时，内膜癌发生率仅为1/917，同时绝经后伴AUB的女性患子宫内膜癌的风险小于1/100[3]。因此，本研究以子宫内膜4mm为子宫内膜增厚的截断值，分析绝经后内膜增厚的临床病理特征，评估绝经后子宫内膜增厚人群发生内膜恶性病变的危险因素，并初步探讨绝经后子宫内膜增厚且无AUB人群行子宫内膜活检的最佳阈值筛查厚度，为临床提供参考。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

收集2017年1至12月在新疆石河子大学医学院第一附属医院妇科就诊的子宫内膜厚度≥4mm且接受宫腔镜检查及诊断性刮宫的绝经后女性的临床病理资料,共180例。入选标准：年龄>40岁，绝经时间>1年。排除标准：围绝经期女性，使用激素治疗及有肝脏疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤病史者。宫腔操作前均获得患者知情同意。良性内膜指绝经后内膜、内膜息肉、黏膜下肌瘤、内膜单纯性增生和内膜复杂性增生，恶性内膜指子宫内膜非典型增生和子宫内膜癌。

1.2 研究方法

根据有无绝经后异常出血，将研究对象分为AUB组和无AUB组，各90例。采用回顾性研究的方法，以经阴道超声检查报告单中子宫内膜厚度(双层)、子宫内膜活检病理报告为标准，对比分析AUB组和无AUB组的临床资料和子宫内膜病理检查结果的差异。分析绝经后子宫内膜增厚人群发生子宫内膜恶性病变的危险因素。根据受试者操作特性曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)寻找绝经后子宫内膜增厚且无AUB的人群行内膜癌变筛查最佳的内膜厚度预测值。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组子宫内膜病理检查结果比较

AUB组和无AUB组最常见的子宫良性内膜均是绝经期内膜(33.34% vs.48.90%)，其次为内膜息肉(17.78%vs.24.44%)和内膜单纯性增生(14.44% vs.18.89%)。两组绝经期内膜及内膜癌的分布构成比较差异均有统计学意义(χ2值分别为6.763、18.127，均P<0.05)，见表1。

AUB组发现子宫内膜癌26例、非典型增生1例和复杂性增生3例，子宫内膜癌患者包括22例Ⅰ型子宫内膜癌(其中4例病理检查提示合并部分复杂性非典型增生)，4例Ⅱ型子宫内膜癌；1例子宫内膜非典型增生提示合并复杂性增生；3例提示小灶/部分复杂性增生合并单纯性增生。无AUB组发现3例子宫内膜癌(其中2例提示合并复杂性非典型增生)；1例子宫内膜非典型增生，未提示合并复杂性增生；1例复杂性增生。

表1 AUB组和无AUB组患者的子宫内膜病理特点 [n(%)]

注：绝经期内膜主要指绝经期萎缩性子宫内膜或无组织而细胞学涂片阴性的病理结果[4]。

2.2 两组患者一般资料比较

两组患者一般资料比较显示，无AUB组患者的内膜厚度显著低于AUB组，差异有统计学意义(P<0.05)；而年龄、初潮年龄、绝经年龄、绝经年限，以及合并高血压、糖尿病或不孕史情况在两组间的分布差异无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 AUB组与无AUB组一般临床资料的比较

2.3 内膜恶性病变危险因素分析

2.3.1 两组内膜恶性病变的单因素分析

年龄≥60岁、初潮年龄≤12岁、绝经年龄≥50岁、不孕史均是AUB组内膜恶性病变的影响因素(χ2值分别为6.731、5.494、4.935、6.732，均P<0.05)，AUB组中恶性内膜的平均内膜厚度显著高于良性内膜，差异有统计学意义(t=-4.163，P<0.05)，而绝经年限≥25年的患者发生内膜恶变的几率(1.11%，1/90)远低于绝经年限<25年(28.89%，26/90)的患者(χ2=5.400，P<0.05)。无AUB组，仅发现恶性内膜的平均内膜厚度高于良性内膜，差异有统计学意义(t=-3.085，P<0.05)，其他比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

2.3.2 AUB组临床病理资料的多因素分析

进一步分析AUB组子宫内膜恶变的高危因素，通过Logistic逐步回归分析患者的临床病理资料，发现内膜厚度、年龄≥60岁、初潮年龄≤12岁及绝经年限≥25年是AUB组患者影响内膜恶变的独立因素(均P<0.05)，见表4。

2.4 绝经后无AUB且子宫内膜增厚≥4mm人群内膜最佳筛查厚度

在无AUB组中计算ROC曲线上约登指数最高时的临界点为最佳分界值，分析结果显示：绝经后无AUB且子宫内膜增厚人群的内膜厚度的最佳临界值为9.50mm时，AUC最大，为0.808(95%CI：0.785～0.904，P=0.000)，对应的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为75.00%、95.35%、42.85%、98.80%，见图1。

表3 AUB组与无AUB组内膜恶性病变的危险因素分析

表4 AUB组组内临床病理资料的多因素分析

图1阴道超声测量的内膜厚度检测内膜恶性病变的ROC曲线

Fig.1 ROC curve of endometrial malignant lesions measured by vaginal ultrasound

3 讨论

3.1 绝经后子宫内膜增厚伴AUB的女性应常规行内膜活检

绝经后伴AUB是子宫内膜癌的危险因素，尤其是超声提示子宫内膜增厚时更应警惕子宫内膜恶性可能。吴琼蔚等于2013年报道绝经后子宫内膜增厚的人群中，有AUB组患者内膜癌的发生率(37.37%)明显高于无AUB的患者(4.89%)。本研究结果显示，在无AUB组，内膜癌发生率为3/90(3.33%)，与文献报道大体一致(3.80%)；而AUB组中，内膜癌发生率为26/90(28.88%)，高于文献报道(10%～20%)[5-6]。因此，绝经后子宫内膜增厚伴AUB的患者必须警惕子宫内膜恶性病变可能，应及时行子宫内膜活检明确诊断。

此外，有研究表明在绝经后伴AUB且子宫内膜增厚人群中，绝经延迟、初潮年龄小及合并不孕不育史、高血压、糖尿病与子宫内膜癌的发病率密切相关，即使是在绝经后子宫内膜增厚不伴AUB的人群中，患有高血压、糖尿病的患者均应得到积极的处理[7]。本组研究显示，伴随AUB的患者，绝经年龄晚、绝经时间短、初潮年龄小、合并不孕史是子宫内膜恶性病变的影响因素，这可能与子宫内膜持续受到雌激素刺激，无孕激素抵抗，从而刺激了子宫内膜的异常增长有关。本组研究中有AUB患者的平均子宫内膜厚度为(10.01±5.69)mm，显著高于无出血患者的平均内膜厚度(7.59±3.34)mm，也说明了绝经且伴有AUB的患者如有子宫内膜增厚，子宫内膜发现恶性病变的风险增高。这部分女性应进一步行子宫内膜的分段诊刮或者在宫腔镜的辅助下行内膜诊刮术以明确诊断[8]。本组研究中高血压、糖尿病与子宫内膜癌的发生相关性不显著，这可能与纳入研究的样本量有限有关。

3.2 绝经后内膜增厚不伴AUB人群可选择性行内膜活检

近年来，随着超声检查的广泛使用，发现无AUB绝经后女性中子宫内膜增厚的发生率大大提高。目前对于这部分患者的研究较少，对于子宫内膜厚度超过多少应当进行内膜活检尚无定论[9-12]。一项针对268例无AUB的绝经后妇女的前瞻性研究发现，在所有的界值中，内膜厚度≥8mm的预测准确性最好(阳性似然率和阴性似然率分别为10.05和0.22)[13]。Smith-Bindman等[14]的报道建议内膜厚度>11mm为无症状的绝经后子宫内膜增厚患者的常规内膜筛查厚度。在2015年的美国癌症协会指南[15]中推荐，平均风险或者高风险的女性在围绝经期出现出血症状需要就诊。但根据2018年ACOG委员会意见[16]：对于无绝经后出血的女性，若不合并子宫内膜癌的高危因素时，即使子宫内膜>4mm，也不需要常规检查。

本研究中，绝经后子宫内膜增厚且不伴AUB的90例患者中，仅子宫内膜厚度为内膜恶变的唯一危险因素，共3例患内膜癌，其内膜厚度分别为10mm、12mm和12mm。而绝经后子宫内膜增厚且伴AUB的90例患者中，26例患内膜癌，内膜厚度范围为4～25mm，中位数为10mm，子宫内膜厚度为绝经后子宫内膜增厚不伴AUB患者内膜恶性病变的唯一危险因素。本研究提示，以绝经后不伴AUB且子宫内膜厚度≥9.50mm为界值时，子宫内膜癌的特异度达到95.35%，其阴性预测值更是达到98.80%，与张丽等于2017年的报道一致。因此，对于绝经后无AUB的患者，当子宫内膜厚度≥9.50mm时要高度警惕子宫内膜恶性病变，应及时行子宫内膜活检以明确诊断。