抗菌药物引发出血相关不良反应的文献分析

谭喜莹，徐 善，姚 毅，李莲静

1 南京中医药大学附属医院 药学部，南京 210029；2 泰州市中医院 药学部，泰州 214504；3 南京中医药大学附属医院 心内科，南京 210029

抗菌药物的临床使用不仅需要关注耐药性的问题，也不应忽视其系列不良反应。尤其是血液系统不良反应，常易被忽视而引起损害。抗菌药物引起的血液系统不良反应主要有血小板减少或增多、凝血功能异常等，其中又以血小板减少和凝血功能异常最为常见，可引起患者出血风险增大，影响其治疗效果。为此本文收集2005年1月～2017年12月中国知网上有关抗菌药物引起血小板减少、出血及凝血功能异常的文献，对抗菌药物引起药源性血小板减少及出血不良反应的病例报告进行汇总分析，旨在为抗菌药物临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“抗菌药物”、“血小板减少”、“出血”、“凝血功能异常”为检索词，再以具体抗菌药物名称为检索词，检索中国知网2005年1月～2017年12月间收录的国内期刊发表的病例报道，按文献筛选标准筛得文献270 篇，共涉及患者297 例。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：病例有明确的临床相关诊断；抗菌药物使用原因、治疗经过完整；不良反应发生时间明确；临床表现清楚；无重要信息缺失。

排除标准：记录不完整、信息缺失的病例；只是一段时间内不良反应分析；重复报道；综述性文章。

1.3 方法

阅读文献，记录患者的性别、年龄、所用药物、用药时间、临床症状和血液系统相关实验室指标，使用Excel 统计分析。

2 结果

2.1 引起出血相关血液系统异常的抗菌药物分类

根据实验室指标及临床表现，抗菌药物引起出血相关血液系统异常可以分为血小板减少和凝血功能异常两大类，临床表现以出血为主，包括便血、皮下瘀斑、黏膜出血等。其中，引起血小板减少168 例，联合用药3 例，共涉及药物32 种。引起病例最多的3 种药物为利奈唑胺（47 例，27.33%）、利福平（37 例，21.51%）、头孢哌酮/舒巴坦（17 例，9.88%），见表1、表2。

表2 引起血小板减少涉及抗菌药物的分布

引起凝血功能异常129 例，联合用药2 例，共涉及药物33 种。其中，头孢菌素类引起的病例最多，共52 例；排在前三位的分别是克林霉素（40 例，30.53%）、头孢哌酮/舒巴坦（20 例，15.27%）、头孢拉定（7 例，5.34%）。见表3、表4。

2.2 抗菌药物引起出血相关血液系统异常的患者年龄与性别分布

在血小板减少的168 例患者中，男性100 例（59.17%），女性69 例（40.83%），年龄最小者3 个月，最大者102 岁。患者的年龄与性别分布见表5。

在129 例出血和凝血功能异常的患者中，男性70 例（54.26%），女性59 例（45.74%），年龄最大者93 岁，最小者6 个月。分布见表5。

表3 引起出血和凝血功能异常的抗菌药物种类

表4 引起出血和凝血功能异常的抗菌药物品种分布

2.3 引起血小板计数降低的药物种类及例数

引起血小板计数≤10×109/L 的患者40 例（23.67%）。以利福平最多（21 例，12.43%）；其次是利福喷丁（3 例，1.78%）和利奈唑胺（3 例，1.78%）。见表6。

3 讨论

3.1 抗菌药物出血原因

抗菌药物引起出血的不良反应有很多原因，目前公认的有4 个可能原因：（1）骨髓抑制；（2）免疫性血小板减少；（3）影响维生素K 的合成；（4）影响谷氨酸γ-羧基化反应。在进行病例分析时，同样按照上述4 个原因进行分类分析，将其中骨髓抑制与免疫性血小板减少的临床表现都以血小板减少为主要指标，合并为一类，和其主要药物氯霉素已不使用相关。影响维生素K 肠道合成与影响谷氨酸γ-羧基化反应均与维生素K 依赖的凝血因子水平降低相关，合并为一类，因此，共分两大类统计。在297 例患者中引起血小板减少的有168 例，涉及药物32 种。引起出血和凝血功能异常有129 例，共涉及药物33 种。

表5 血小板减少以及出血和凝血功能异常患者的年龄与性别分布

表6 引起血小板计数≤10×109/L 的药物种类及例数

3.2 引起血小板减少的抗菌药物

在所调查引起血小板减少的文献中，头孢菌素和喹诺酮类涉及的种类最多，均为7 种。在单个药物中，利奈唑胺所占比例最大，共47 例，占比27.81%。在利奈唑胺引起的47 例血小板减少中，绝大部分（42 例）都是单纯的血小板减少，不伴随其他症状。利奈唑胺是噁唑烷酮类化学合成的抗菌药物。它对于葡萄球菌属、肺炎链球菌属、肠球菌属等均有较高的抗菌活性；还对一些耐万古霉素的细菌如耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌等也有较好的抗菌作用。又因为利奈唑胺肾毒性较小，所以很多肾功能不全合并MRSA 感染的患者首选利奈唑胺[1]。辉瑞公司的利奈唑胺说明书中也写明：血液学实验室检查等异常反应为多见（≥1/100至＜1/10），引起白细胞减少的不良反应为少见（≥1/1000 至＜1/100）。利奈唑胺诱发血小板减少的机制可能由于其进入血液后与血浆蛋白结合形成抗原，诱发机体产生特异性抗血小板抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性吸附在血小板上，从而引起血小板结构和功能的破坏[2]。在文献收集的过程中，发现很多病人在肾功能不全的情况下使用利奈唑胺后发生了血小板减少。有研究表明，肾功能不全的患者在使用利奈唑胺后更易发生血小板减少[3]。除肾功能不全以外，用药前血小板计数、白蛋白浓度以及是否合并其他抗菌药物是利奈唑胺诱发血小板减少的危险因素[4]。

利福平是引起血小板减少在抗菌药物中排名第二者，共37 例，占比21.89%，同时在严重血小板减少的病例里，利福平占比也较大，共21 例。利福平为抗结核药，人们比较关注其胃肠道反应、肝肾损害、过敏反应等，血液系统不良反应较为少见，故易忽视，需引起医患关注。近年来有报道利福平引发广泛性出血、血小板减少性紫癜等[5]不良反应。该药说明书中也记录了利福平可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血、伤口愈合延迟等不良反应。因此，在使用利福平时，要注意观察患者是否有出血的临床表现，并定期监测血小板计数，以防止出血症状被其他严重的不良反应所掩盖。

3.3 引发出血和凝血功能异常的抗菌药物

头孢菌素类引起的出血和凝血功能异常有10种，总计52 例，通常表现为消化道出血，药物如头孢哌酮、拉氧头孢等。主要原因有二：一是广谱抗菌药物可影响肠道内维生素K 的合成；二是有些抗菌药物分子结构中所含有的N-甲基硫四氮唑侧链基团可干扰维生素K 参与的γ-羧化反应，导致一些依赖维生素K 的凝血因子如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，从而导致出血[6]。头孢哌酮/舒巴坦有20 例，占15.50%，相比于其他头孢菌素类药物引起的出血概率更高。在该药说明书中，记载其血液和淋巴系统异常以血小板减少为常见（≥1/10），具体作用机制有几方面[7]：（1）头孢哌酮在胆汁中的浓度较高，肠道正常菌群受到抑制，使得其紊乱，影响维生素K的合成；（2）在分子结构中其含有的N-甲基硫四氮唑侧链基团在体内代谢会消耗维生素K；（3）头孢哌酮诱发免疫性血小板减少症。故使用头孢哌酮的患者要注意监测血小板数量和凝血时间。在调查药物中，比例最大的为克林霉素，有40 例，占比31.01%。克林霉素造成血液系统不良反应主要表现为血尿。海南双成药业的注射用盐酸克林霉素说明书记录了极少数病人出现血尿，与其给药量大、注射快有关。另有文献表明，可能是因其在肾组织中的浓度高于血液中的浓度，对肾造成损伤，导致血尿[8]。

3.4 抗菌药物引发血小板减少、出血的主要症状

在血小板减少的病例中，主要临床症状轻度的有皮肤瘀斑、瘀点、皮下血肿等，中度有牙龈出血、鼻出血等，严重的会合并血尿、黑便等。但是在收集的病例中，有很大一部分病例没有出现临床症状，共91 例，占比53.85%。其中有18 例血小板数目≤20×109/L，药物有头孢他啶、利福平、头孢哌酮/舒巴坦等。不同的人的生理状况和身体素质不同，对于出血的耐受不同，出现症状的时间也不同，所以在使用这些容易造成血小板减少、出血、凝血功能异常的抗菌药物时，要关注病人状况，监测血小板计数，尤其对于有相关病史的患者，更要慎重。从统计病例的年龄分布来看，高龄也是血小板减少、出血和凝血功能异常的危险因素之一，值得重视。

综上所述，抗菌药物引起出血相关的不良反应并不少见，使用上述引起血小板减少病例较多的抗菌药物如利奈唑胺，头孢类中的头孢哌酮、喹诺酮类药物等，应仔细询问病史，注意定期监测血常规。长期使用广谱抗菌药物以及化学结构中含有N-甲基硫四氮唑侧链基团的药物、影响维生素K 合成的药物，均需监测患者凝血功能，注意监测出血、凝血指标。患者临床症状如有皮肤瘀斑、黑便等，一经确诊，及时停药，大部分在停药后会逐渐好转。合并血尿、黑便等严重症状的患者可以采取相应的治疗手段，如输注血小板对抗，严重的血小板减少症，输注维生素K 对抗出血等。