血清HE4、CA125和血浆D-二聚体在子宫内膜癌的表达及联合检测的临床价值

兰新志

(郑州市妇幼保健院检验科，河南 郑州 450000)

子宫内膜癌是原发于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，是女性生殖系统最常见的三大恶性肿瘤之一，是妇科生殖道最常见的恶性肿瘤之一[1]。近年来，子宫内膜癌发病率在世界范围内呈上升趋势并呈现出明显的年轻化趋势。目前临床上常用的子宫内膜癌诊断指标是糖类抗原CA125和CA19-9，但敏感性较低，一些良性的子宫疾病患者其CA125或CA19-9水平也会升高。人附睾分泌蛋白4(HE4)是近年发现的一种新的肿瘤标志物，研究发现对子宫内膜癌的发生发展起到重要作用[2]。本研究主要探讨子宫内膜癌患者血清HE4、CA125、血浆D-D的表达水平及联合检测的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年7月至2017年5月我院妇科住院手术治疗的35例子宫良性疾病患者(良性病变组)、54例恶性子宫内膜病变患者(子宫内膜癌组)为试验组，所有病变患者均通过术后病理切片报告证实。其中良性病变组，年龄39～70岁，平均年龄(55.73±6.11)岁，包括子宫肌瘤、子宫肌腺病、绝经后阴道出血等;子宫内膜癌组54例，临床病理分期根据国际妇产科联盟(FIGO)分期标准[3]，包括Ⅰ期15例，Ⅱ期16例，Ⅲ期12例，Ⅳ期11 例，年龄 41～72 岁，平均年龄(56.23±5.91)岁，所有研究对象未合并严重心、肝、肾等重要脏器功能衰竭及血液系统疾病、严重感染等疾病；另选取同期于我院进行体检的健康女性30例为对照组，年龄40～70岁，平均年龄(54.85±6.04)岁。三组研究对象在年龄等一般资料方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 采集所有研究对象空腹静脉血3ml，3000r/min离心10min，分离血清标本。采用酶联免疫吸附法检测所有受试者血清HE4表达水平，采用罗氏cobas e601电化学发光分析仪及配套试剂化学发光免疫分析法检测血清CA125、用全自动凝血分析仪应用免疫比浊法检测血浆D-D水平。所有操作严格参照试剂盒及仪器说明书。HE4 参考区间为 0～150pmol/L，CA125：0～35U/ml，检测结果超过参考区间上限判为阳性。多指标联合检测时，任意一项指标为阳性判为联合检测阳性。

1.2.2 诊断效能评价指标计算 公式如下：灵敏度=真阳性例数/(真阳性例数+假阴性例数)×100%，特异度=真阴性例数/(真阴性例数+假阳性例数)×100%，阳性预测值=真阳性例数/(真阳性例数+假阳性例数)×100%，阴性预测值=真阴性例数/(真阴性例数+假阴性例数)×100%。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0软件进行数据处理与统计学分析。计数资料用均数±标准差()表示，多组间比较采用卡方检验，两组间比较采用t检验，相关性分析采用Person检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间血清HE4、CA125及血浆D-D水平的比较 子宫内膜癌组患者血清HE4、CA125及血浆D-D表达水平均显著高于良性病变组及健康对照组，差异具有统计学意义，见表1。

表1 各组间血清HE4、CA125及血浆D-D水平的比较

2.2 子宫内膜癌患者不同临床分期血清HE4、CA125及D-D水平比较 血清HE4、CA125及DD的表达水平与子宫内膜癌临床分期呈正相关(P＜0.05)，晚期子宫内膜癌水平显著高于早期，见表2。

2.3 子宫内膜癌患者诊断效能的比较 血清HE4、CA125及血浆D-D单独检测时，HE4卵巢癌的诊断灵敏度、特异度、阳性及阴性预测值均优于CA125和D-D；血清HE4、CA125及血浆D-D联合检测时，对照组检出阳性4例，良性肿瘤组检出阳性7例，子宫内膜癌组检出阳性46例，联合检测则可进一步提高诊断灵敏度、特异度、阳性及阴性预测值。见表3。

表2 子宫内膜癌患者不同临床分期血清HE4、CA125及血浆D-D水平比较

表3 子宫内膜癌患者诊断效能的比较

2.4 子宫内膜癌患者血清HE4、CA125及D-D水平的相关性分析 Pearson相关性分析显示，子宫内膜癌患者血清HE4水平与CA125及D-D水平呈正相关 (r=0.613,0.577;P＜0.05);CA125水平与D-D 水平呈正相关关系(r=0.664，P＜0.05)。

3 讨论

子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，并且发病率呈逐年升高的趋势。目前子宫内膜癌的病因及发病机制尚未完全阐明，主要认为是由于内分泌、遗传及外界环境因素共同作用的结果[4,5]。早期子宫内膜癌的症状不明显，大部分子宫内膜癌确诊时已到中晚期，因此如何提高子宫内膜癌的早期诊断率是提高患者生存率和预后的重要方法。

目前，血清CA125是诊断和监测子宫内膜癌的主要肿瘤标志物，在卵巢癌、晚期子宫内膜癌等多数妇科恶性肿瘤患者的血清中表达较高[6]。但在子宫内膜异位症等疾病中也明显升高，因此敏感度和特异度均不高[7]。近年来研究表明，子宫内膜癌组织中HE的水平显著升高。人附睾蛋白4(HE4)属于乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族，是人附睾上皮细胞表达的核心表位蛋白。相关研究表明HE4在女性呼吸道上皮、乳腺上皮、生殖道上皮、肾脏远曲小管、结肠黏膜等均有表达，而在良性肿瘤及正常部位含量极低。Angioli[8]等人研究发现，血清HE4水平可以作为子宫内膜癌的早期诊断指标。并且有众多研究显示，在对子宫内膜癌的诊断中，HE4检测的诊断效能优于CA125检测[9,10]。

本结果发现，子宫内膜癌组患者血清HE4、CA125及血浆D-D表达水平均显著高于良性病变组及健康对照组，而良性病变组及健康对照组CA125水平差异无统计学意义，说明相比较于CA125，HE4在鉴别子宫良恶性肿瘤时价值更高，是子宫内膜癌发生的高危因素；并且随着子宫内膜癌病变的进展，晚期子宫内膜癌患者血清CA125、HE4水平均明显高于早期患者，差异有统计学意义(P＜0.05)，表明血清 HE4、CA125 水平可能与子宫内膜癌的进展和患者预后有关，二者水平升高可能提示预后不良。这与林莺莺[11]等人的研究基本一致。我们还发现，子宫内膜癌患者血清HE4与CA125水平呈正相关关系，表明血清CA125、HE4联合检测可提高对子宫内膜癌诊断的准确性。

肿瘤患者由于肿瘤组织的血管过度增生，肿瘤细胞具有较高的纤维蛋白溶解活性，因此常存在着异常的高凝状态，从而导致血栓形成。D-D水平升高特异性反映继发性纤溶酶活性的增强和凝血酶生成增多，标志着机体凝血和纤溶系统的双重激活[12,13]。许多恶性肿瘤都存在凝血系统机制的改变，血栓形成或栓塞发生，而且这种凝血系统活化常暗示肿瘤进展、血管生成、甚至转移[14,15,16]。 本结果发现，子宫内膜癌患者血浆D-D水平显著高于良性病变组及健康对照组，并且随着子宫内膜癌病变的进展其水平也显著升高，提示子宫内膜癌患者交联纤维蛋白降解增强，出现血液流变学的异常，并且其水平与肿瘤的病变程度及预后有关，表明子宫内膜癌患者凝血和纤溶功能障碍随病情发展呈加重趋势。

本结果还发现，血清HE4、CA125、D-D联合检测的诊断灵敏度、特异性、阳性预测值及阴性预测值均高于单项检测，表明HE4对子宫内膜癌的诊断具有较好的特异性，但三项联合检测可显著提高诊断效能。

综上所述，子宫内膜癌患者血清HE4、CA125及D-D水平显著升高，并与子宫内膜癌患者的临床分期成正相关，三项联合检测对子宫内膜癌的早期诊断具有重要的临床价值。