环磷酰胺在儿童难治性肾病综合征的应用

吴颖妮，包 瑛，王 垒

(1.西安医学院，陕西 西安 710021；2.西安市儿童医院，陕西 西安 710003)

原发性肾病综合征(primary nephritic syndrome，PNS)是儿童常见的呈慢性进展性肾脏疾病之一，发病率为(1.15～16.9)/10万，具有地区及种族差异[1-2]，临床表现以大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和不同程度的水肿为特征。口服糖皮质激素(glucocorticosteroid，GC)序贯治疗是目前的一线治疗方法，根据患儿对GC的治疗反应，将PNS分为激素敏感型肾病综合征(steroid-sensitive nephritic syndrome，SSNS)、激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephritic syndrome，SRNS)和激素依赖型肾病综合征(steroid-dependent nephritic syndrome，SDNS)，后两者及频复发型肾病综合征(frequently relapse nephritic syndrome，FRNS)又被称为难治性肾病综合征(refractory nephritic syndrome，RNS)。在我国，PNS患儿中77.6%～91.0%对GC初始治疗敏感，但其中80%～90%后期可出现复发，复发患儿中25%～43%为FRNS或SDNS[2]；另一部分则对GC初始治疗耐药，是目前临床较棘手的问题。SRNS患儿若在5年内未缓解，50%进展至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)[3]。

RNS发病机制复杂，若GC治疗效果不佳，部分患儿需要GC维持治疗长达数年，使代谢紊乱、严重感染、骨髓抑制、生长发育迟滞、肥胖、性格改变等一系列GC的不良反应发生几率增加，若治疗不及时，最终进展至ESRD。因此，GC联合免疫抑制剂或新型生物制剂的治疗方法不断被提出。CTX是一种免疫作用强、抗炎作用相对较弱的烷化剂，是目前治疗RNS常用药物之一，因其价格相对低廉，在国内外广泛应用。但CTX有较多的不良反应，且治疗窗相对较窄，致使CTX的临床应用受到一定局限。本文就CTX治疗RNS的机制、疗效、安全性等方面进行综述。

1 CTX药理学机制

CTX是一种无活性前体细胞毒类药物，口服后1h血药浓度达峰值，进入肝脏经微粒体细胞色素P450氧化，转变成4-羟基环磷酰胺，开环生成醛磷酰胺，未经氧化的醛磷酰胺可在细胞内外部分自发降解，生成活性代谢产物磷酰胺氮芥和丙烯醛。前者可与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA功能，致免疫细胞增殖受限，使循环中淋巴细胞数目减少，且可非特异地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞，故对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用，此外具有强大的细胞毒作用，对S期及G2末期细胞敏感，故CTX属于细胞周期非特异性药物。使用高剂量CTX时，丙烯醛大量蓄积，经尿道排泄，可引起血尿、膀胱炎等一系列细胞毒性作用(图1)。CTX的药代动力学和代谢情况存在较大的个体差异性，可能受CYP2B6和CYP2C19等基因多态性的影响[4-5]。

图1 环磷酰胺作用机制

2 CTX在儿童RNS中应用

2.1 CTX应用方法

目前国内CTX临床用法：①口服疗法：2～3mg·kg-1·d-1，分2～3次，疗程8周；②静脉冲击疗法：8～12mg·kg-1·d-1，连用2d，每2周重复1次，共6次，总剂量≤168mg/kg或500mg/m2，同时水化碱化并大量饮水，防止出血性膀胱炎[6]。目前国内外多选用静脉给药，RCT研究表明，口服或静脉用CTX对复发率无明显差异，但是静脉用CTX的缓解率更高[7]，口服CTX仍可作为资源贫乏地区RNS患儿的首选药物。

临床应用CTX治疗需注意近期不良反应，如胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害、出血性膀胱炎等，严格控制累积量，同时避免青春前及青春期用药，以防止远期对性腺的损伤及继发性肿瘤的发生。

2.2 CTX应用疗效

CTX作为目前常用的免疫抑制剂之一，自1963年开始应用于RNS的治疗，并显示出了其延缓肾病复发的有效性，后来逐渐广泛应用。2012年改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)制定的临床指南中，推荐CTX用于治疗RNS[8]。Fu等[9]的Meta分析显示，与他克莫司、霉酚酸酯、环孢素相比CTX是降低RNS复发率最佳的二线免疫抑制剂，他克莫司次之。陈峋等[10]对102名RNS患儿进行回顾性统计分析，结果显示CTX治疗后各项生化指标均较前明显好转，近期有效率为75.5%，不良反应发生率为19.6%，且未发现明显性腺损伤及重症感染等严重不良反应。Bajeer等[11]对74名接受CTX治疗的SSNS患儿回顾性分析，治疗后97.3%(72例)的患儿完全缓解，一年及两年随访时缓解率分别为55%(41例)、27例(36%)，表明CTX在短期内缓解率较高，且不良反应较少。Tan等[12]对不同免疫抑制剂治疗FRNS/SDNS的疗效进行Meta分析，研究显示CTX与利妥昔单抗对降低复发率优于其它免疫抑制剂，尤其可降低短期内(6月～12月)复发率，但由于利妥昔单抗纳入实验数较少，其有效性与安全性有待进一步验证，故CTX可能是治疗儿童FRNS/SDNS的首选。另外，Azib等[13]人为明确CTX的远期疗效，对90名接受CTX治疗的SDNS患儿回顾性分析，结果显示CTX治疗1年、2年、5年随访时的缓解率分别为57%、42%、31%，表明CTX短期内治疗SDNS有效，远期疗效不理想。综上所述，CTX联合GC用于儿童RNS能获得良好的疗效，可降低近期复发率，安全性较好，由于远期随访过程中存在失访率，再加上多数研究样本量较小，远期疗效尚存在较大的争议性。

3 CTX疗效与肾脏病理类型相关性

CTX的疗效与病理类型密切相关，RNS病理类型以非微小病变为主，包括局灶节段性肾小球硬化(focalsegmentalglomerulosclerosis，FSGS)、膜增生性肾小球肾炎(membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN)、系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN)、膜性肾病(membranous nephropathy，MN)，CTX对微小病变(minimal change disease，MCD)缓解率最高(≥90%)，对FSGS缓解率相对较低[14]。

PNS最常见的肾脏病理改变为MCD，多数MCD患儿使用GC初治敏感，易缓解，但部分病例出现GC依赖，且复发率极高[15]，随时间推移，其病理类型可转变至FSGS[16]，继而进展至RNS。CTX和苯丁酸氮芥是最早治疗MCD型肾病的药物，并被临床试验证实有效。苯丁酸氮芥与CTX的疗效相似，但因其不良反应均高于CTX，目前不推荐用于临床治疗。临床大量研究显示CTX治疗MCD型肾病的疗效明显优于其他病理类型，郑方芳等[17]对已行肾脏病理活检的172例SRNS患儿进行回顾性分析，结果显示MCD患儿CTX治疗有效率(10/12例)高于FSGS(1/5例)和MsPGN(1/2例)患儿。2016年中华医学会儿科学分会肾脏病学组发表的SRNS指南中，推荐CTX应用于病理类型为MCD，静脉冲击治疗的完全缓解率可达82.4%[6]。

FSGS是PNS另一种常见的病理类型，50%的原发性FSGS患儿对GC耐药[5]。原发性FSGS通常以大量蛋白尿为主要临床表现，预后较差，治疗首要目的是降低蛋白尿，从而改善肾功能，降低发展至ESRD的机率。CTX联合GC治疗难治性FSGS的疗效目前结论不一。Jellouli等[18]报告了6例患儿应用CTX治疗后完全缓解率为50%，但Han等[19]报道病理类型为FSGS的RNS患儿使用CTX治疗的有效率较低。由于上述为小样本研究，或专家观点，尚不能明确CTX对FSGS患儿的疗效，有待多中心大样本研究。

其他病理类型在儿童中发病相对较少，缺乏相关研究报道，因而对MPGN、MsPGN、MN的疗效有待于进一步研究。

4 CTX的不良反应

CTX的不良反应常见有恶心、呕吐、厌食、骨髓抑制、感染、脱发、出血性膀胱炎、肝功能异常、性腺功能障碍、恶性肿瘤，偶可见低钠血症、间质性肺炎等。大多数副作用暂停用药或采取相应的干预措施是可避免的。Jorge等[20]对419名使用CTX的患者随访至少2年，发现月经紊乱及月经逆转、头痛及头晕、胃肠道反应、脱发、骨髓抑制、继发性感染、肝功能异常的发生率分别为30.3%、31.0%、21.5%、12.4%、7.4%、3.2%、3.1%，出血性膀胱炎发生率较少。Yilmaz等[21]的研究显示在4 224接受CTX治疗的患者中仅<2%的患者出现出血性膀胱炎(出现中位时间为10个月)，且CTX治疗累积剂量是出血性膀胱炎的唯一危险因素，0.19%的患者发现膀胱癌(确诊中位时间为8年)。此外，CTX治疗儿童RNS，远期性腺损伤是需高度重视的另一严重副作用，CTX可诱导睾丸上皮细胞再生不良，引起少精或无精，女性可能出现闭经和卵巢功能损害。女童在CTX治疗后，发生性腺损害的概率较低，男童相对较高，这与CTX治疗累积剂量相关，目前国内外尚无统一的标准。2001年Latta等的一项Meta分析指出，男童无精子症的风险较高，特别是当CTX累积量在100～300mg/kg之间。2016年黄威峰等学者发现，五子衍宗方可减少CTX造成的睾丸生殖细胞损伤。Lu等[22]发现Zn(Ⅱ)-姜黄素可保护CTX诱导的生殖损伤。虽已发现一些中成药可缓解CTX的生殖毒副作用，但尚缺乏有力证据，故建议青春期的患儿尽量避免使用CTX。综上所述，临床应用CTX，需密切监测白细胞、尿蛋白等指标，严格控制累积治疗量，积极处理不良反应，尽量避免青春期患儿使用，以降低CTX不良反应的发生率。

5 结论

CTX是治疗儿童RNS的经典免疫抑制剂之一，虽然CTX在治疗儿童RNS中存在局限性，如其治疗剂量限制、存在不良反应等，但大量临床试验证实CTX对RNS患儿短期临床症状缓解及肾功能的维持并不劣于其他免疫抑制剂，密切监测下应用相对安全，且其价格相对低廉，可作为RNS患儿的一个优选方案。