英夫利西单抗治疗克罗恩病的使用情况分析*

王蓓蓓，陈 静，黄富宏

（扬州大学附属医院药剂科，江苏 扬州 225001）

克罗恩病（CD）是一种目前病因尚不明确的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，病变部位多见于末段回肠和邻近结肠，但从口腔至肛门各段消化道均可受累，呈节段性或跳跃式分布。临床以腹痛、腹泻、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点，可伴有发热、营养障碍等全身表现，以及关节、皮肤、眼、口腔黏膜、肝等肠外损害［1］。英夫利西单抗（IFX）是首个用于治疗CD的生物制剂，为促炎性细胞因子的拮抗剂，适用于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性和瘘管性CD患者。本研究中回顾性分析了我院IFX治疗CD患者的使用情况及其疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取扬州大学附属医院2017年9月至2018年8月住院使用IFX治疗的CD患者10例。其中，男8例，女 2 例；发病年龄 16～50岁，平均（32.4±11.9）岁；在首次使用IFX时，按Best CDAI积分评估病情，缓解期2例，中度活动期7例，重度活动期1例；病变部位位于结肠2例，回结肠5例，累及上消化道1例，回结肠并累及上消化道2例，狭窄型6例（合并肛瘘1例，肛周脓肿1例），非狭窄非穿透型4例（合并肛瘘2例）。观察期内，首次启用IFX 7例；观察期前已规律应用IFX 6次，后停用IFX 1年，于观察期内再次启用IFX 1例，在外院应用IFX规律治疗6次后来扬州大学附属医院行进一步维持治疗1例；8年前首次规律应用IFX 2次，病情缓解后停药，于观察期内再次启用IFX 1例。

1.2 方法

依据《抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识（2017）》（以下简称《共识》）对病历进行回顾性分析，从适应证、禁忌证、用药前筛查、使用剂量及疗程、药物联用情况、临床疗效及不良反应等方面进行分析、评价。

1.3 统计学处理

采用SPSS17.0统计学软件分析。计量数据以表示，符合正态分布采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 适应证

《共识》中指出，对确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的CD患者，可早期应用抗肿瘤坏死因子（TNF）药物。预后不良的高危因素包括伴肛周病变，病变范围广泛，小肠受累长度超过100 cm，伴食管、胃、十二指肠病变，发病年龄40岁以下，首次发病即需要激素治疗。下列临床情况可作为优先推荐使用抗TNF药物的指征：考虑因疾病活动并发的消化道出血；广泛结肠受累，存在结肠深大溃疡；肠外表现突出（如关节、皮肤损害）；有妊娠愿望的育龄期；接受过激素治疗而复发频繁（复发每年不少于2次）；病程短于2年；存在炎性非纤维性狭窄性病变［2］。10例CD患者中，在首次使用IFX时，4例非狭窄非穿透型CD患者中，中度活动性2例，重度活动性1例，缓解期1例，合并肠外表现的3例，且4例全部具有预测疾病预后不良高危因素，其中1例缓解期CD患者为外院行IFX规律治疗转我院进一步维持治疗。6例狭窄型CD患者均为炎性非纤维性狭窄性病变，其中，中度活动性5例，缓解期1例，且均存在预后不良的高危因素及（或）优先推荐使用抗TNF药物指征。

2.2 禁忌证

10例CD患者在使用IFX治疗前均已排除禁忌证，其中1例在首次使用IFX时合并肛周脓肿及1例在第7次使用IFX时合并肛周脓肿的患者在治疗前已行充分引流，并经抗感染治疗好转后予IFX，1例患者合并上呼吸道感染，在抗感染、对症治疗并进一步观察病情后择期应用IFX。

2.3 用药前筛查

10例CD患者在使用IFX治疗前均已完善结核分枝杆菌感染及慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染等筛查。

2.4 使用剂量、疗程及药物联用情况

10例CD患者使用IFX的剂量除1例在第3次治疗时予以400 mg、静脉滴注外，其余均为300 mg、静脉滴注，经与管床医师进一步确认核实，IFX的剂量调整是由于患者疾病活动且疗效不佳而增加剂量，其余每次给药剂量均为300 mg，是按IFX药品说明书中5～10 mg／kg的用法用量，综合患者病情及IFX药品每支100 mg的剂量后决定的。截至2018年8月31日，10例CD患者使用IFX 3～9次，总次数为49次，平均4.9次。10例CD患者中，8例是在第0，2，6周及随后每隔8周予以IFX，1例由于病情需要在第4次提前4周使用IFX，之后隔8周予以IFX，1例患者由于腹痛伴发热，考虑疾病活动，第3次提前1周予IFX治疗。《共识》指出，患者对IFX初始应答后，随着时间的推移会出现继发失效，即应答反应逐渐减弱，可考虑优化药物剂量，增加剂量或缩短疗程［2］。10例CD患者在接受IFX治疗过程中，3例联用硫唑嘌呤；1例于治疗早期（治疗前6个月）联合使用硫唑嘌呤，并予治疗前20 d停用；1例于用药前22 d使用强的松30 mg，1日1次，口服，诱导缓解，第10天减量至20 mg，使用IFX当天停用强的松；1例于用药前4 d使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，静脉推注，诱导缓解，连续使用4 d，于使用IFX前1 d停用，经与管床医师确认后，是在确定使用IFX前由于患者病情缓解不明显，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg诱导缓解。《共识》指出，“IFX治疗早期（前6个月）联合使用免疫抑制剂（硫唑嘌呤）可降低其免疫原性，提高临床缓解率和黏膜愈合率。但长期联合治疗可能增加机会性感染和淋巴瘤的发生风险［2］”，故选择单药或联合治疗，需根据临床情况给予个体化治疗方案。10例CD患者在接受IFX治疗过程中，有3例联用了硫唑嘌呤，经管床医师确认后，是由于大部分CD患者无法坚持长期使用IFX治疗，且硫唑嘌呤起效较慢，用药12～16周后才达到最大疗效，故在IFX停用前加用硫唑嘌呤，主要是在IFX诱导症状缓解后，继续维持撤离IFX的临床缓解。我国医师在选用免疫抑制剂时选用硫唑嘌呤的经验较多［3］，NUDT15基因多态性检测对预测包括我国在内的亚洲人群骨髓抑制的临床意义重大［4］，还有待进一步研究，以指导个体化用药。

2.5 临床疗效

临床症状：8例中、重度活动性CD患者接受IFX 1次治疗后临床症状明显缓解；1例缓解期CD患者，临床症状尚稳定，但因红细胞沉降率（ESR）、超敏C反应蛋白持续偏高，且腹部CT及小肠镜提示内镜下小肠多发炎症狭窄，内镜下表现较重，予以升阶梯使用IFX治疗，进一步控制病情进展，启用IFX治疗后内镜下表现明显好转；另1例为缓解期转入医院行进一步维持治疗。

Best CDAI评分：10例CD患者，去除1例外院转入为进一步维持治疗者外，其余9例在治疗前平均Best CDAI评分为（274.2±91.7）分，治疗后 8 周时平均为（148.9±47.6）分，治疗后 16 周时，3 例的平均评分为（116.3 ±32.9）分，差异显著（P＜0.05）。

实验室指标：10例CD患者中，1例为外院转入进一步维持治疗，缺乏入院前的相关数据资料，故分析9例CD患者治疗前后实验室指标变化情况。治疗前，9例 CD 患者血清白蛋白（ALB）、白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）基本在正常范围内，C反应蛋白（CRP）、ESR炎症指标高于正常范围，血红蛋白（Hb）低于正常范围；治疗后8周时患者的WBC与ALT基本正常，差异无统计学意义（P＞0.05）；CRP，ESR，PLT均明显下降，ALB与Hb明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表 1。

表1 CD患者采用IFX治疗前后实验室指标变化（±s，n＝9）

表1 CD患者采用IFX治疗前后实验室指标变化（±s，n＝9）

时间治疗前治疗后8周t值P值ALB（g ／L）35.9 ±5.1 44.1 ±4.4-3.866 0.005 CRP（mg ／L）39.6±29.8 11.0±19.5 3.092 0.015 ESR（mm ／h）26.9 ±21.3 8.4 ±8.6 3.251 0.012 WBC（×109／L）5.7±1.7 5.5±2.0 0.314 0.762 Hb（g ／L）115.1±24.6 134.3±13.0-3.102 0.015 PLT（× 109／L）260.6 ±91.0 182.1 ±60.2 2.967 0.018 ALT（U ／L）18.6 ±9.9 20.6 ±8.2-1.031 0.333

2.6 不良反应

10例CD患者中，1例在静脉滴注IFX过程中出现胸闷、心悸，全身皮疹，伴瘙痒，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉推注，马来酸氯苯那敏10 mg肌肉注射后，皮疹消退，胸闷、心悸症状好转，后减慢滴速，患者无明显不适；1例第1次使用IFX后次日诉觉腹痛，发热；1例第1次使用IFX后3 d发热，体温最高38℃，物理降温后好转；1例第1次使用IFX后发生上呼吸道感染；其余6例在使用IFX后均无明显不良反应。

3 讨论

10例CD患者在使用IFX治疗后，7例中度活动期患者在治疗后8周有6例达到缓解期，另1例在治疗后16周评估达到缓解期；1例重度活动期患者在治疗后8周达到缓解期；1例缓解期患者使用IFX持续缓解；1例缓解期患者虽然临床症状尚稳定，但内镜下表现较重，使用IFX后内镜下表现明显好转。

ACCENTⅠ，ACCENTⅡ，REACH等多个大型临床试验及国内外多项临床研究已证实，IFX对CD的缓解率可达 36% ～ 88%［5-6］。此外，SCHNITZLER 等［7］的研究发现，患者在停止IFX治疗后，中位维持缓解时间可达47.3 个月（标准四分位数间距为 20.8～66.4 个月），提示IFX撤退后仍可维持长期缓解，本研究中1例活动性CD患者停用IFX后维持缓解时间达8年。

10例CD患者，有2例分别为IFX治疗缓解后1年和8年，由于病情需要再次使用IFX，故开始新的治疗周期。目前，尚缺乏足够证据给出何时停用IFX的推荐意见［2］。生物制剂停药或继续治疗的权衡，应全面考虑多方面的因素，其中应重点考虑的因素包括患者病史、先前手术史、疾病严重程度和治疗失败情况，尤其要评估目前的疾病状况。

另外，10例CD患者中有8例患者联合使用了肠内营养液，因CD是消化道慢性非特异性炎症，常发生的全身症状是营养不良，且活动期合并营养不良比缓解期更普遍，这会导致活动期缓解减慢，或复发频率加快。因此，改善CD患者的营养状况甚至给予营养治疗非常重要［8］。《炎症性肠病营养支持治疗专家共识（第二版）》亦推荐营养支持治疗能诱导CD缓解，并可能有助于维持缓解，强烈推荐营养支持治疗首选肠内营养［9］。临床会对患者进行营养风险筛查和营养状况评估后决定是否需要实施营养支持治疗。

临床CD患者日益增多，医师、药师和患者在选择治疗方案时，应充分权衡各种治疗方案的潜在获益和风险。在使用IFX治疗前应进行严格的活动性感染筛查，且使用过程中应根据不同的临床情况，在医师、药师与患者充分沟通后决定是否采取联合用药治疗方案，并在用药过程中严密观察药品不良反应。