益气活血法联合介入治疗原发性肝癌疗效评价的Meta分析*

魏亚威 高 翔 叶之华 马 利

1.湖北中医药大学信息工程学院2017级硕士研究生班 (湖北 武汉, 430065) 2.湖北省中医院肝病研究所 3.湖北中医药大学

原发性肝癌(PLC)是全球第五大常见癌症[1]，自2000年中期以来，其发病率在全球各地呈不断上升趋势，而我国是肝癌的高发区，每年全球约60万新发病例中，我国占一半以上[2]。PLC起病隐匿、发展迅速且预后极差[3]，70%以上患者在确诊时已属于中晚期，无法进行手术切除治疗，仅有不到5%肝癌患者生存期在5年以上，居我国癌症死亡率第三位[4]，是严重威胁我国人民生命健康的主要疾病。

PLC的西医治疗方式主要有外科手术治疗、介入治疗、射频消融联合治疗等[5]。由于大部分患者在确诊时处于肝癌晚期，进行外科切除手术治疗的希望渺茫，因此介入治疗是肝癌中晚期患者治疗的首选方案[6]，与系统全身化疗相比，介入治疗副作用更小。中西医结合治疗原发性肝癌可减轻西医治疗带来的副作用，提高患者生存质量，延缓患者生存期，具有较好的治疗效果。目前，国内关于益气活血法联合介入治疗的临床观察研究屡见报道，临床疗效评价指标不一，尚无循证医学评价证据。我们通过全面检索国内外医学文献库，采用Cochrane循证医学评价的方法，对相关研究成果进行汇总分析，以期为益气活血法联合介入治疗PLC的循证医学评价提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 由两名研究人员独立完成文献检索，计算机检索Pubmed、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、中国期刊全文数据库(CNKI)、重庆维普中文科技数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang)等中英文数据库，文献检索起止时间均从建库至2018年9月。检索语言定为中文和英文，采用主题词和关键词进行检索，中文检索词为“肝癌”、“原发性肝癌”、“肝细胞癌”、“肝动脉化疗栓塞(术)”、“介入治疗”、“益气活血(法)”，英文检索词为“Liver cancer”、“Primary liver cancer”、“Liver cancer cells”、“Transcatheter arterial chemoembolization”、“Interventional therapy”、“Yiqihuxue”。此外，研究者还对所得文献中引用的参考文献进行手工检索。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①资料为公开发表的文献；②所有研究对象为原发性肝癌患者；③观察研究者均未合并其他重大疾病；④文献可提供完整数据，可统计指标OR和95%CI。排除标准：①综述和Meta分析类文献；②相同研究重复发表的文献；③无对照组的研究；④研究病例低于30例的文献；⑤动物实验。

1.3 资料提取和质量评价 文献筛选、资料提取和质量评价皆由两位研究者独立完成，对结果进行交叉核对，将核对结果由第三位研究者检阅，若出现分歧，由三位研究者讨论或者咨询专家协助解决。采用Excel 2010自制表格，对严格遵循纳入和排除标准的文献进行资料提取，填写资料提取表。提取资料包括：文献题目、第一作者、文献来源、发表时间、分组方法、样本量、干预方法、疗效指标等数据。通过Jadad量表对文献进行评价[7]，具体质量评价内容包含以下4个方面：①随机化产生方案；②分配方案隐藏；③是否采用盲法；④是否描述失访或退出。

1.4 评价指标 近期临床疗效有效率依据WHO为标准，疗效评价总有效率=(治疗显效病例数+治疗有效病例数)/总病例数*100%。生活质量改善率=生活质量改善例数/总病例数*100%。

1.5 统计学分析 采用RStudio 3.4.4的Meta包进行统计学分析。计数资料采用比值比(OR)作为分析统计量，以95%置信区间(95%CI)进行效应量合并分析，其P<0.05表示差异有统计学意义。采用I2判断各研究结果间的异质性。当I2<50%，P>0.01时，说明各研究间不存在S统计学异质性，采用固定效应模型(FEM)进行Meta分析；当I2>50%，P<0.10时，说明各研究间存在统计学异质性，探究异质性来源后，再选择效应模型进行Meta分析。文献潜在发表偏倚采用倒漏斗图进行评价。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索后得出相关文献268篇，其中Pubmed有17篇、Cochrane Library有13篇、中国生物医学文献数据库有60篇、中国期刊全文数据库有166篇、重庆维普中文科技数据库5篇、万方数据库7篇。通过阅读文献题目、摘要和全文，筛除不符合纳入标准文献256篇，纳入文献12篇。

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价 12篇[8～19]文献均为RCT，共纳入患者947例，其中治疗组478例，对照组469例。患者年龄以中老年为主，性别以男性居多，男女比例约为2:1，文献发表时间为2002～2016年。纳入文献以Jadad量表评分，其中10篇文献为2分，另2篇文献为3分，为高质量文献。纳入文献基本情况见表1。

表1 纳入文献基本特征与Jadad评分表

注1：①近期疗效有效率；②生活质量；③不良反应；④血清肝功能；⑤临床症状改善；⑥1年生存期；⑦2年生存期；⑧免疫指标变化 注2：T表示益气活血方联合介入治疗组；C表示介入治疗对照组

2.3 Meta分析结果

2.3.1 近期临床疗效评价 共计10篇[8,9,11～17,19]文献记录肿瘤近期临床治疗效果。各研究间存在统计学异质性(P=0.016,I2=55.7%)，通过探求异质性来源，剔除潘改燕等人研究后，各研究间不存在统计学异质性(P=0.398,I2=4.4%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯介入治疗比较，益气活血法联合介入治疗可明显提高原发性肝癌患者近期疗效有效率，两组比较差异有统计学意义(OR=2.76,95%CI[1.96;3.89],P<0.0001)。见图1。

图1 治疗组与对照组近期临床疗效比较的森林图

2.3.2 生活质量改善率 共计5篇[10～13,16]文章记录肝癌患者的生活质量改善率，各研究间不存在统计学异质性(P=0.7307,I2=0.0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯介入治疗比较，益气活血法联合介入治疗可明显提高原发性肝癌患者生活质量改善率，两组比较差异有统计学意义(OR=4.04,95%CI[2.44,6.69],P<0.0001)。见图2。

图2 治疗组与对照组生活治疗改善率的森林图

2.3.3 生存期 共计4篇[12,13,16,19]文献记录肝癌患者1年生存期，各研究之间不存在统计学异质性(P=0.7725,I2=0.0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与单纯介入治疗比较，益气活血方联合介入治疗可明显提高原发性肝癌患者1年生存期，两组比较差异有统计学意义(OR=2.06,95%CI[1.15,3.66],P=0.0145)。见图3。

图3 治疗组与对照组1年生存期的森林图

2.3.4 症状改善 共计3篇[10,16,18]文献记录症状改善情况，具体包括肝区疼痛、发热、乏力、腹胀、恶心呕吐的改善例数。经Meta分析结果显示，治疗组症状改善例数均高于对照组，且差异均具有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 治疗组与对照组症状改善的Meta分析

2.4 发表偏倚 以近期临床疗效有效率为指标绘制漏斗图,见图4，结果显示，图中中线两边分布不对称，这主要与发表偏倚有关，可能原因为纳入文献的阴性结果缺失或缺少高质量、大样本随机对照试验等；有1篇处于漏斗图右边线上，表明存在发表偏倚。

图4 近期临床疗效有效率的发表偏倚情况分析

3 讨论

中医“虚”“瘀”理论认为，肝癌患者多由机体正气亏虚，肝气郁结，脉络不畅，致肝经血瘀，而瘀血阻滞，阻碍气机，致血流不通，加速气血虚损。介入治疗是不能进行切除手术患者的首选治疗方案，其作用机理是通过导管向肿瘤瘤体及周边组织注入化疗药物和栓塞剂，可使化疗药物直接作用于肿瘤内部，栓塞可阻止肿瘤血供，使肿瘤缩小、坏死，起到化疗和栓塞的双重疗效[18]。益气活血法具有益气健脾、活血疏肝的功效，方中茯苓、党参、白术益气健脾；鸡血藤、三七活血化瘀；赤芍、柴胡、陈皮疏肝，以甘草调和诸药。通过益气活血法辅助介入治疗原发性肝癌患者，起到活血化瘀、疏肝健脾的功效。

为进一步证实益气活血法联合介入治疗原发性肝癌的治疗效果，本研究纳入12篇相关RCT研究进行Meta分析，结果显示，益气活血法联合介入治疗原发性肝癌不仅可以提高近期临床有效率(Z=5.81,P<0.0001)，改善患者生活质量(Z=5.44,P<0.0001)，而且可以提高患者1年生存期(Z=2.44,P=0.0145<0.05)；在症状改善方面，治疗组患者症状改善明显优于对照组(P<0.01)，益气活血法能有助于缓解患者肝区疼痛、发热、乏力、腹胀、恶心呕吐等症状发生情况。同时，在对近期临床有效率进行异质性检验时，发现潘改燕[8]等人的研究存在异质性，可能与干预措施、结局指标测量等原因有关；在进行发表偏倚分析时，取近期疗效有效率为分析指标，发现有一篇文章存在发表偏倚，可能原因为“统计学上有意义”的阳性研究结果较“统计学上无意义”的阴性研究结果更易被发表。

本系统评价的局限与不足：①虽然通过6大数据库进行检索，但临床应用益气活血法联合介入治疗PLC的RCT较少，仅纳入12篇文献，且均为中文文献，可能存在发表偏倚。②RCT研究方案不合理，所纳入的12篇文献均未提及分配隐藏和盲法，仅有2篇文献描述了随机分组方法，其他10篇文献均只提及随机分组。③从漏斗图分析结果来看，虽一定程度上发表偏倚较小，但有个别存在偏倚，提示可能夸大联合治疗效果。

在今后研究中，需要纳入高质量、大样本的随机对照试验，进一步观察益气活血法联合介入治疗原发性肝癌的疗效，以期为其在临床应用提供循证医学依据。