前列腺特异性抗原新参数在早期前列腺癌筛查中的作用

张志昱，张江磊，臧 晋，欧阳骏

(苏州大学附属第一医院泌尿外科，江苏苏州 215000)

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是严重危害老年男性健康的恶性肿瘤，占世界男性所有恶性肿瘤发病率的第2位[1]。目前,我国前列腺癌的早期筛查主要依靠血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)及前列腺直肠指诊。如何提高PSA的诊断效能是临床研究的热点。有研究发现前列腺游离抗原比值比前列腺特异性抗原密度[free to total PSA to PSA density,(f/t)/PSAD]的诊断价值高于PSA等指标，有望成为诊断前列腺癌的新指标[2]。同时还有研究认为肥胖对于PSA血清浓度有一定的影响，这是因为一方面肥胖患者可能存在血液稀释，从而降低血清PSA浓度[3]；另一方面，肥胖患者前列腺体积也相对增大，从而又可能提高血清PSA浓度[4]。为了消除肥胖对于PSA的影响，BANEZ等[5]提出了PSA质量(PSA mass,PSAM)的概念，即血容量与血清PSA浓度的乘积，从而规避了血液稀释作用的影响；CHOI等[6]提出了PSA质量比(PSAM ratio,PSAMR)的概念，即PSAM与前列腺体积的比值，从而避免了前列腺体积增大的影响。本研究主要通过与PSA、f/t PSA及PSAD的比较，探讨(f/t)/PSAD、PSAM、PSAMR等3个新参数对前列腺癌早期诊断的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析我院2015年6月至2018年9月间行前列腺穿刺活检患者的临床资料，筛选病史清晰、检查资料完整的病例共717例，搜集年龄、身高、体重、PSA报告(我院PSA检测最大值为100 ng/mL)、前列腺B超报告、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)报告及病理报告等信息。

1.2 研究分层根据PSA水平分为两个层级研究，即PSA灰区水平(PSA<20 ng/mL)与PSA灰区外水平(PSA介于20～100 ng/mL)。各组根据病理结果分为前列腺癌组及前列腺增生(benigh prostate hyperplasia,BPH)组，分析两组间基线水平，并研究tPSA、fPSA、f/t PSA、PSAD、(f/t)/PSAD、PSAM、PSAMR各参数在两组间的差异，进而对比各参数的诊断效能。

1.3 临床指标BMI=身高(m)/体重(kg)2。f/t PSA=fPSA(ng/mL)/tPSA(ng/mL)。前列腺体积(mL)=左右径(cm)×上下径(cm)×前后径(cm)×0.52。PSAD(ng/mL2)=tPSA(ng/mL)/前列腺体积(mL)。(f/t)/PSAD(ng/mL2)=(f/t PSA)/PSAD(ng/mL2)。体表面积(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 4×体重(kg)-0.009 9。血容量(L)=体表面积(m2)×1.670。PSAM(μg)=tPSA(ng/mL)×血容量(L)。PSAMR(μg/mL)=PSAM(μg)/前列腺体积(mL)。

1.4 前列腺穿刺方法患者取左侧卧位，曲腿抱膝，臀部突出床边。先行直肠指诊检查，后将涂抹耦合剂后的双平面探头行前列腺扫描，获取前列腺大小、异常回声等信息。碘伏常规消毒后，改用端扫式探头行前列腺穿刺，采用12针穿刺方法，即前列腺底部、体部左右各两针，前列腺尖部左右各一针，前列腺外周带底部、体部、尖部左右各一针，共12针，再根据影像学资料对可疑结节额外穿刺1～2针。每个穿刺标本分别放入不同的标本瓶中送病理检查。术后用碘伏纱布填塞伤口止血。

2 结 果

2.1 入组患者指标基线水平比较PCa组和BPH组患者年龄、BMI在PSA各层次水平差异均无显著性统计学意义(P>0.05,表1)。

表1 入组患者观察指标基线水平比较

指标PSA 0～<20 ng/mLPCa组BPH组t值P值PSA 20～100 ng/mLPCa组BPH组t值P值年龄(岁)70.28±7.9270.86±7.88-10.3870.711 271.92±7.7870.89±8.03-7.2690.293 5BMI23.11±2.2423.34±1.871.2250.410 123.77±2.5823.46±2.17-0.8250.407 2

BMI：体质量指数;PSA:前列腺特异性抗原；PCa:前列腺癌；BPH：良性前列腺增生。

2.2 前列腺癌穿刺的病理结果对所有入组患者的病理结果进行统计分析(表2)，不难发现，前列腺穿刺阳性率在灰区水平与灰区外水平的比较中有统计学意义(P<0.000 1)，提示前列腺穿刺阳性率与tPSA正相关，且tPSA在灰区外诊断水平优于灰区水平。

2.3 前列腺癌和前列腺增生患者各参数的比较当tPSA介于0～20 ng/mL时，即PSA处于灰区时，PSA、f/t PSA、PSAD、(f/t)/PSAD、PSAM、PSAMR在PCa组和BPH组中差异有统计学意义(P<0.05，表3)；当tPSA>20 ng/mL时，两组间f/t PSA没有明显差异(P>0.05)，而tPSA、PSAD、(f/t)/PSAD、PSAM、PSAMR具有统计学差异(P<0.05，表4)。

表2 入组患者穿刺结果 [例(%)]

PSA:前列腺特异性抗原。

表3 tPSA介于0～20 ng/mL时PCa和BPH患者PSA相关参数的比较

组别PSAf/t PSAPSAD(f/t)/PSADPSAMPSAMRPCa组11.82±4.380.13±0.060.36±0.240.54±0.4836.17±13.471.10±0.74BPH组10.01±4.100.16±0.070.22±0.131.19±1.5031.40±12.800.70±0.42t值-4.3095.103-7.5095.191-3.671-7.162P值0.0000.0000.0000.0000.0010.000

PSA:前列腺特异性抗原；PSAD：前列腺特异性抗原密度；PSAM：前列腺特异性抗原质量；PSAMR：PSAM与前列腺体积比值。

表4 tPSA>20 ng/mL时PCa和BPH患者PSA相关参数的比较

组别PSAf/t PSAPSAD(f/t)/PSADPSAMPSAMRPCa组33.23±17.230.12±0.110.95±0.780.21±0.27101.50±52.392.89±2.30BPH组26.58±12.770.12±0.120.53±0.370.35±0.5082.88±40.611.65±1.17t值-3.7580.204-5.7363.260-3.417-5.692P值0.0000.4470.0000.0000.0010.000

PSA:前列腺特异性抗原；PSAD：前列腺特异性抗原密度；PSAM：前列腺特异性抗原质量；PSAMR：PSAM与前列腺体积比值。

2.4 各参数的ROC曲线分析从图1A中不难看出，当PSA在0～20 ng/mL区间时，ROC曲线下面积从大到小依次为(f/t)/PSAD>PSAD>PSAMR>f/t PSA>PSA>PSAM，经Z检验发现f/t PSA、PSAD、(f/t)/PSAD及PSAMR两两相互间均无统计学差异(P>0.05)且PSAD、(f/t)/PSAD及PSAMR都显著高于PSA及PSAM(P<0.05)。当(f/t)/PSAD取0.475 0时，灵敏度为72.28%，特异度为61.07%，优于PSAD。当PSAMR取0.665 0时，灵敏度为58.05%，特异度为70.47%(表4)。

在图1B中可以发现，当PSA在20～100 ng/mL时，ROC曲线下面积大小为PSAD>PSAMR>(f/t)/PSAD>PSA>PSAM>f/t PSA，经Z检验发现PSAD与PSAMR无明显差异(P>0.05)且都显著高于PSA、f/t PSA、(f/t)/PSAD及PSAM(P<0.05)，而(f/t)/PSAD、PSAM的AUC与PSA相似。当PSAMR取1.895时，其灵敏度为77.44%，特异度为64.88%，与PSAD相似(表5)。

图1 各参数的ROC曲线图

表5 各参数诊断前列腺癌的临界值、灵敏度和特异度

指标PSA 0～<20 ng/mLPSAf/tPSAPSAD(f/t)/PSADPSAMPSAMRPSA 20～100 ng/mLPSAf/tPSAPSAD(f/t)/PSADPSAMPSAMRAUC0.654 90.600 10.734 60.707 40.648 20.728 70.610 10.658 80.698 90.714 80.595 60.688 2Cut-off值13.970.1550.4050.49543.251.32513.830.1150.2050.47538.60.665灵敏度5542.2576.553.7554.7578.7581.2772.6656.9372.2874.5358.05特异度70.3575.3959.6277.9268.7756.4738.2652.3574.561.0742.9570.47约登指数0.253 50.176 40.361 20.316 70.235 20.352 20.195 30.250 10.314 30.333 50.174 80.285 2

PSA:前列腺特异性抗原；PSAD：前列腺特异性抗原密度；PSAM：前列腺特异性抗原质量；PSAMR：PSAM与前列腺体积比值；AUC：曲线下面积。

3 讨 论

根据中国前列腺癌联盟成员医院前列腺穿刺活检现状的调查报告[7]表明，我国总体前列腺癌检出率约为44%，其中tPSA处于4～10 ng/mL的人群中，穿刺阳性比例为26%，tPSA处于10～20 ng/mL的人群中，穿刺阳性比例为35%，然而却有0.5%～5%的机会受到感染、血尿、败血症等风险，给患者带来极大的痛苦。因此探索更加灵敏的前列腺癌早期诊断手段具有重大意义。

PSA作为我国广泛采用的前列腺癌筛查指标，由于其特异性较差，且易受前列腺增生、尿道操作、出血、感染等因素的影响，故临床上常结合PSA相关参数如f/t PSA、PSAD等互相参照[8]。有研究认为，肥胖也能影响血清PSA水平，即BMI与PSA呈负相关[3-4]。BANEZ等认为由于肥胖患者的血容量增多形成的稀释效应降低了血清PSA水平，并提出了PSAM的概念来消除血液稀释作用的影响。而CHOI等在此基础上又强调了肥胖对前列腺体积增大的促进作用，为了同时避免血容量即前列腺体积的影响，提出了PSAMR的概念。李方龙等[4]的研究发现PSAM及PSAMR均可用于诊断前列腺癌，且PSAMR的诊断效能优于PSA。有关于(f/t)/PSAD的研究不多，我国学者马明辉等[2]的研究发现(f/t)/PSAD的诊断价值在灰区时显著高于PSA、f/t PSA及PSAD，因此有望成为前列腺癌筛查的一个重要参考指标。

在本研究中，在PSA处于灰区0～20 ng/mL时，(f/t)/PSAD和PSAD的诊断价值最高，PSAMR和f/t PSA的诊断价值中等，而PSAM及PSA的诊断价值不高。这其中(f/t)/PSAD的AUC最大，高于PSAD(P>0.05)，且PSAMR的AUC也高于f/t PSA及PSA，然而PSAM的诊断价值与PSA接近，因此在灰区时不建议参考PSAM，而可以考虑将(f/t)/PSAD及PSAMR纳入参考范围，特别是当(f/t)/PSAD取0.475 0时，灵敏度为72.28%，特异度为61.07%。

当PSA大于20 ng/mL时，PSAD及PSAMR的诊断价值最高，(f/t)/PSAD及PSA的诊断价值中等，而PSAM及f/t PSA的诊断价值较差。这其中PSAMR的诊断价值与PSAD相似，远高于其他参考指标(P<0.05)。而(f/t)/PSAD的诊断能力与PSAM接近，略强于PSA(P>0.05)及f/t PSA(P<0.05)。因此在灰区外时，PSAMR有望成为早期筛查前列腺癌的一项重要的参考指标，当截点取1.895时，其灵敏度为77.44%，特异度为64.88%。

为了提高灰区的阳性诊断能力，f/t PSA及PSAD被临床上广泛作为前列腺癌筛查，特别是灰区筛查时的重要参考指标。国内马明辉等[2]的研究证实了当结合f/t PSA参考可以显著提高前列腺癌检出率，而国内黄桂海等[9]的综述报道指出前列腺癌与PSAD呈正相关，结合PSAD检查可以提高灰区穿刺阳性率。(f/t)/PSAD的概念结合了f/t PSA及PSAD两个参数，最先由VENEZIAN等在2005年提出，认为(f/t)/PSAD对于前列腺癌的预测能力强于f/t PSA及PSAD，且当(f/t)/PSAD取截点为1.14时，灵敏度为70.2%，特异度为73.2%。而国内马明辉等[2]的研究也发现在PSA处于灰区时，前列腺癌患者(f/t)/PSAD的值显著低于前列腺增生患者，其AUC值、敏感度、特异度与PSAD相当，优于PSA、f/t PSA等指标。本研究的结果与马明辉等的研究结果类似，(f/t)/PSAD在灰区的诊断价值较高，略优于PSAD，显著高于其他指标。

有研究认为，BMI与PSA水平呈负相关[3-4]，BANEZ等为了抵消血液稀释作用对PSA的影响，提出了PSAM的概念，即血容量与PSA浓度的乘积，从而使不同BMI的人群中PSAM保持稳定[4]。本研究中，在总体患者中可以发现PSAM在PCa患者中显著高于BPH患者，然而PSAM对前列腺癌的诊断作用不佳，在灰区时与PSA等接近，而在灰区外时诊断效果最差，不具备临床参考价值。而CHOI等在BANEZ等的基础上，又为了消除高BMI患者前列腺体积增加对PSA的影响，提出了PSAMR的概念，即PSAM与前列腺体积的比值[4]。本研究发现，PSAMR在灰区时诊断效果较好，弱于PSAD，优于f/t PSA及PSA，具有一定的参考价值。而在灰区外时，PSAMR的诊断价值较高，与PSAD相似，显著强于PSA及f/t PSA等参考指标，这与李方龙等[4]的研究相似。本研究也存在着样本量不足等问题，有待于进一步扩大样本量进行重复验证结论。

综上所述，本研究证实了新参数PSAM、PSAMR与前列腺癌正相关，新参数(f/t)/PSAD与前列腺癌呈负相关。在PSA灰区时，(f/t)/PSAD的诊断价值高于PSA、f/t PSA及PSAD，具有成为前列腺癌筛查指标的能力。PSA灰区外PSAMR的诊断价值与PSAD接近，显著优于PSA及f/t PSA，可以作为前列腺癌筛查的一项参考指标。而PSAM本研究并未发现具有作为筛查指标的条件。