球囊扩张术与外科手术治疗儿童主动脉缩窄疗效的Meta 分析

吴雨昊，辛良靖，周悦航，金鑫，李勇刚，况虹宇，吴春

主动脉缩窄（coarctation of the aorta，CoA）是一种常见的先天性心脏畸形，在所有先天性心脏病（先心病）中占5%～8%，其发病率约万分之四[1]。主动脉缩窄的手术治疗步骤主要包括狭窄段的切除和断端的端端吻合重建[2]。直到1982 年Singer 等[3]报道第一例球囊扩张治疗主动脉缩窄以前，外科手术一直作为主动脉缩窄的唯一治疗方式。自此，球囊扩张术因其创伤小、安全性高被广泛应用于治疗主动脉缩窄。近年来有大量研究对这两种治疗方式的效果进行比较，但研究结果并不一致。与此同时，由于儿童患者血管生长迅速，其治疗效果与成人有较大差异，因此本文仅讨论上述两种治疗方式在儿童患者中的疗效。本研究采用Meta 分析的方法对相关研究数据进行合成，对外科手术与球囊扩张治疗儿童主动脉缩窄的疗效进行综合评价，以期提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

纳入同时满足以下所有标准的研究：（1）研究类型：随机对照研究、队列研究（前瞻性或回顾性）、病例对照研究；（2）研究对象：主动脉缩窄且年龄小于16 岁；（3）干预措施：比较外科手术与球囊扩张术对主动脉缩窄的疗效。

1.2 排除标准

排除符合以下任意一条标准的研究：（1）个案报道、综述或系统综述、动物实验、会议记录；（2）包含了继发性主动脉缩窄患者的研究；（3）重复研究或研究数据不全；来自于同一中心的多个研究，存在数据重复；（4）探讨单一治疗方式疗效的研究；（5）纳入的患者年龄大于16 岁。

1.3 检索策略

由两名评价员独立检索以英文或中文公开发表的 研 究。以Pubmed、EMbase、Medline、Cochrane Library、维普、万方、CNKI 的相关文献为文献信息来源。如研究数据不详或资料缺乏，通过电子邮件进行联系获取，以完善纳入研究的数据。行全文筛查时，仅纳入研究对象为儿童主动脉缩窄的相关文献。英文检索策略为（surgery OR surgical treatment OR conventional surgery）AND（balloon angioplasty OR interventional therapy OR intervention OR transcatheter）AND（coarctation of the aorta OR aortic coarctation OR CoA）。中文检索策略为（手术治疗或传统手术）和（球囊扩张或介入治疗或经导管）和主动脉缩窄。

1.4 数据提取

由两名评价者独立提取纳入研究中的数据，并进行核对，若有意见分歧则与第三名评价者商讨。收集提取的数据如下：（1）研究的一般信息：第一作者、研究时间、研究地区；（2）研究的一般情况：治疗方式、纳入研究的人数及性别、手术对象的年龄、体重、手术方式、随访时间；（3）研究的结局指标：术后吻合口或球扩区域残余压差、因再狭窄的再干预、动脉瘤发生率、再狭窄率、并发症发生率、围术期死亡率、住院时间。术后并发症包括脊髓损伤、心脏穿孔、感染、出血等。由于动脉瘤在术后较为常见，因此我们对其发生率进行单独的分析。再狭窄定义为术后吻合口或球扩区域压差大于20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，介入导管测量或彩色多普勒超声心动图测量）。再狭窄的再干预定义为手术或球囊扩张治疗后出现再狭窄，因病情需要再次干预，且这种再干预发生在出院后。围术期死亡定义为因手术治疗相关因素直接导致的出院前死亡。短期、中期、长期随访定义为随访时间小于1 年、1～3 年、大于3 年。

1.5 文献质量评价

由两名评价员分别独立对纳入的文献进行评价，若存在意见分歧，则第三名评价员参与，商讨后决定纳入还是排除该文献，最终纳入文献的评分取两名评价者评分均值。评价标准参考Newcastle-Ottawa 病例对照研究质量评价标准[4]。质量评价的内容包括：（1）“选择”：是否恰当确定了研究病例、病例的代表性、选择研究的对照、确定研究的对照；（2）“可比性”：研究设计或分析时考虑病例与对照的可比性；（3）“暴露”：暴露因素的调查、调查病例与对照暴露因素的方法是否相同、无应答率。NOS 评分最高分为9 分，6 分及6 分以上的为高质量研究，6 分以下的为低质量研究。随机对照研究的治疗评价依据Cochrane collaboration’s tool[5]进行评价，评价内容包括随机化方法、分配隐藏、盲法、不完全数据、选择偏倚等。

1.6 统计学方法

图1 文献检索结果及流程

采用Stata 12.0（StataCorp，美国）及Revman（version 5.3，丹麦）软件对纳入的数据进行合成，P＜0.05 为差异有统计学意义。采用Cochrane's Q 检验及I2统计量进行异质性分析，采用固定效应模型或随机效应模型进行分析。其中若P Cochrane's Q ≥0.1，I2≤50%代表同质性，采用固定效应模型；若P Cochrane's Q ＜0.1，I2＞50%代表异质性，采用随机效应模型。纳入研究间存在异质性，则采用敏感度分析、亚组分析探索异质性来源。敏感度分析采用逐一排除法，逐一排除文献直到异质性出现显著降低。如果排除相关文献后，Meta 分析合成结果与排除前结果无差异，则证明原合成结果较为稳健。对于连续性变量，若相关文献只提供了中位数和取值范围的，按照 Hozo 等[6]的公式换算为平均数和标准差进行计算。对计数资料，采用OR 或RR 进行分析；对连续性资料，则采用加权均数差（WMD）进行分析。采用Egger's 及Begg’s 检验分析纳入研究的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略所得3 716 篇文献，剔除重复文献后获得文献2 916 篇；初筛排除个案报道、综述或系统综述、动物实验、会议记录及其他研究内容等文献2 883 篇，获得文献33 篇；认真阅读全文后，排除文献23 篇，最终纳入10 项研究。文献检索结果及流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

最终纳入本次研究的文献共10 篇[7-16]，其中9 篇文献[7-15]为回顾性队列研究，1 篇为随机对照研究[16]；共纳入723 例16 岁以下主动脉缩窄患儿，其中外科手术组444 例，球囊扩张术组279 例。由于非随机对照研究的结果不能直接与随机对照研究的结果合并，因此对于纳入的1 项随机对照研究，我们仅评估了其文献质量及存在的偏倚。纳入的非随机对照研究的基本特征及Newcastle-Ottawa 队列研究质量评分见表1。所有纳入的非随机对照研究均为高质量研究，其中3 篇研究评分为7 分，6 篇研究评分为6 分。由于仅纳入的随机对照研究[16]未报道随机化方法、分配隐藏、盲法，因此其文献评价为低质量。Begg's 检验P=0.602，Egger's 检验P=0.782，均未见明显发表偏倚。

表1 10 篇纳入文献的基本特征

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 因再狭窄的再干预率（表2）

共有9 项[7-13，15-16]研究分析了术后因再狭窄的再干预率。共8 项[7-13，15]非随机对照研究纳入了该Meta 分析。异质性检验提示 Chi2=13.34，P=0.06，I2=48%，因此采用了固定效应模型（图2A）。因再狭窄的再干预率的Meta 分析提示，与球囊扩张术相比，外科手术可降低术后因再狭窄的再干预率（OR=0.40，95%CI：0.27～0.61，P＜0.0001）。

2.3.2 再狭窄率

共10 项研究[7-16]分析了再狭窄率，9 项非随机对照研究均纳入了再狭窄率的Meta 分析。异质性检验提示Chi2=15.28，P=0.05，I2=48%，故应用固定效应模型合并OR 值（图2B）。再狭窄率的Meta 分析提示，与球囊扩张术相比，外科手术治疗可降低再狭窄率（OR=0.43，95%CI：0.30～0.63，P＜0.0001）。

表2 术后再狭窄的干预策略以及术后并发症

2.3.3 动脉瘤发生率

共9 项研究[8-16]分析了术后动脉瘤发生率，共8 项非随机对照研究[8-15]纳入了该Meta 分析。异质性检验提示Chi2=5.19，P=0.16，I2=42%，故采用固定效应模型（图2C）。动脉瘤发生率的Meta 分析提示，外科手术与球囊扩张术相比，动脉瘤的发生率差异无统计学意义（OR=0.64，95%CI：0.26～1.57，P=0.33）。

2.3.4 术后并发症发生率

共有7 项非随机对照研究[8-14]分析了术后总并发症，异质性检验提示Chi2=9.76，P=0.08，I2=49%，故采用固定效应模型。术后并发症率的Meta 分析提示，术后并发症率在外科手术与球囊扩张术之间差异无统计学意义（OR=1.77，95%CI：0.95～3.28，P=0.07 ）。

2.3.5 围手术期死亡率

共7 项非随机对照研究[7，9-10，12-15]分析了围手术期死亡率，以上7 项研究均被纳入该Meta 分析。异质性检验提示Chi2=0.61，P=0.89，I2=0%，故采用固定效应模型。围手术期死亡率的Meta 分析提示，外科手术与球囊扩张术相比，围手术期死亡率差异无统计学意义（OR=2.57，95%CI：0.87～7.61，P=0.09）。

2.3.6 住院时间

共5 项非随机对照研究[7，10，12，14-15]分析了住院时间，然而仅其中的3 项研究[7，10，15]可用作数据合成，因此共3 项非随机对照研究纳入了该Meta 分析。异质性检验提示Chi2=0.8，P=0.67，I2=0%，故采用固定效应模型。住院时间的Meta 分析提示，与球囊扩张术相比，外科手术组的住院时间更长（WMD：19.40，95%CI：15.82～22.99，P＜0.001 ）。

2.3.7 吻合口残余压差

共6 项非随机对照研究[7，9-10，12-14]记录了术前压差的情况，仅有4 项非随机对照研究[7，10，12，14]以及2 项非随机对照研究[7，10]分别可用作术后吻合口即刻压差和术后中远期随访吻合口残余压差的Meta 分析数据合成。由于缺少相关数据，我们无法行术后短期随访吻合口压差的Meta 分析。在外科手术组与球囊扩张术组中，所有术前的压差以及随访过程中的吻合口残余压差均由超声心动图测得，而球囊扩张术组的术后即刻残差则由经导管测定。

由于两项研究记录了术后吻合口即刻残余压差的峰值，而另外两项则记录了平均值，因此我们按照平均/峰值压差对术后即刻残余压差行了亚组分析。总异质性检验提示Chi2=3.58，P=0.31，I2=16%，而峰值压差Chi2=0.05，P=0.82，I2=0%，平均压差Chi2=1.63，P=0.2，I2=39%，因此均采用固定效应模型。术后即刻残余压差的Meta 分析提示，无论是在总体（WMD：-1.66，95%CI：-4.23～0.90，P=0.2）还是各亚组中（WMD：-3.37，95%CI：-6.91～0.16，P=0.06;WMD：0.24，95%CI：-3.49～3.97，P=0.9），手术与球囊扩张相比，术后即刻残余压差差异均无统计学意义。

仅有两项非随机对照研究[7，10]记录了中远期随访的吻合口残余压差，均被纳入该Meta 分析。异质性检验提示Chi2=0.19，P=0.67，I2=0%，故采用固定效应模型残余压差的Meta 分析提示，外科手术组的中远期吻合口残余压差与球囊扩张术组相比更小（WMD：-0.85，95%CI：-12.34～ -3.76，P＜0.001）。

2.4 敏感度分析

由于再狭窄、因再狭窄的再干预、并发症的Meta 分析存在明显异质性，因此我们引入了敏感度分析探索异质性来源。敏感度分析采用逐一排除法，逐一排除文献直到异质性出现显著降低。在再干预以及再狭窄的Meta 分析中，当排除了Fiore 等[13]的研究后，I2下降至0%，且Meta 分析的合并值仍提示存在统计学差异。在并发症的Meta 分析中，当排除了Lin 等[10]的研究后，I2下降至29%，且Meta分析的合并值仍提示无统计学差异。

3 讨论

球囊扩张术作为一种微创的治疗方式，一般用于短段狭窄或狭窄程度轻微的主动脉缩窄，其在婴儿及新生儿中的应用尚存在争议，相关研究[17-19]报道与外科手术治疗相比，在低龄儿主动脉缩窄中应用球囊扩张术会显著增加术后再狭窄及动脉瘤形成。但也有研究得出了相反的结论，Patel 等[20]报道了在婴儿及新生儿主动脉缩窄应用球囊扩张取得了显著的疗效。我们的研究结果与既往大多数研究结果一致：球囊扩张术与外科手术相比，球囊扩张术在儿童主动脉缩窄的治疗中有着更高的再狭窄率及因狭窄的再干预率。干预年龄小、扩张前压差大、主动脉弓发育不良都可能增加再次干预率[9]。与原发性主动脉缩窄相比，球囊扩张术更适用于复发性主动脉缩窄[21-22]。因此我们建议主动脉缩窄的患儿首选外科手术治疗，以减少术后再狭窄及再干预率。而球囊扩张术适用于对术后再狭窄的处理。

动脉瘤形成在球囊扩张术后很常见，我们纳入的随机对照研究[16]提示与外科手术相比，球囊扩张术显著增加了术后动脉瘤的发生率（35% vs 0%）。但是我们基于非随机对照研究的Meta 分析提示在儿童主动脉缩窄的治疗中，外科手术与球囊扩张术相比，动脉瘤发生率未见明显统计学差异。虽然Cowley 等[16]的研究是基于长期随访的随机对照研究，但是样本量小且证据等级较低。因此还需设计多中心、大样本的随机对照研究，才能更好地评价术后动脉瘤形成的情况。术后动脉瘤形成的机制可能与机械扩张过程中中膜和内膜的撕裂有关[23]。

在主动脉缩窄的治疗中，外科手术治疗的效果是肯定的。外科手术治疗通常应用于婴幼儿以及多节段狭窄、复杂主动脉缩窄的治疗[24-25]；其主要的优势还在于可一期矫治合并的其他心内畸形。同时，我们的研究还提示，外科手术治疗中远期随访的残余压差更小，但是术后即刻残余压差在两组间无统计学差异。此外，在儿童主动脉缩窄的治疗中，无电离辐射作为外科手术治疗的另一大优势也应该受到重视。

在术后即刻残余压差的Meta 分析中我们引入了亚组分析。亚组分析的结果提示总体I2=16%，而峰值压差的I2=0%、平均压差的I2=39%，这提示总的异质性来源可能与残余压差观察指标的不同有关。有关再狭窄以及再干预的敏感性分析提示在排除了Fiore 等[13]的研究后，异质性显著下降，这说明我们的原合成结果是稳健的。而在Fiore 等[13]的研究中，球囊扩张术组的再狭窄率与再干预率与我们纳入的其他研究相比显著升高，这可能与该研究的球囊扩张术组年龄小、体重低以及球囊型号的不同有关。同时可能也与手术技术、术者的经验以及学习曲线有关。在术后并发症的Meta 分析中，我们观察到排除了Lin 等[10]的研究后，I2下降到了29%。与此同时，在Lin 等[10]的研究中，我们观察到：与球囊扩张术相比，外科手术术后的肺部并发症更多；这可能与低年龄以及术野暴露不佳导致的肺过度牵拉有关。

我们的研究有如下的局限性：第一，我们仅纳入了一项随机对照研究，因此我们的Meta 分析仅基于9 项非随机对照研究，且仅纳入的一篇随机对照研究其质量评价为低质量。第二，我们原本计划纳入有关比较支架置入与外科手术治疗主动脉缩窄的研究，以比较介入治疗（支架置入术+球囊扩张术）与外科手术在主动脉缩窄治疗中疗效的差异，遗憾的是我们仅检索到1 篇有关支架置入与外科手术作比较的研究[26]，并且该研究仅比较了住院时间和住院费用两个指标，因此最终我们未能作出相关的Meta 分析。

总之，与球囊扩张术相比，外科手术降低了再狭窄率、因再狭窄的再干预率、中远期随访的残余压差。而与外科手术相比，球囊扩张术缩短了住院时间。外科手术与球囊扩张术相比，术后动脉瘤形成、围术期死亡率、并发症发生率、术后即刻残余压差均未见统计学差异。因此在儿童主动脉缩窄的治疗中，我们建议首选外科手术治疗，而球囊扩张术应作为术后再狭窄处理的治疗方式。本文证据等级较低，为进一步证实外科手术在儿童主动脉缩窄治疗中的优越性还需大样本的随机对照研究来证实。