出院前血浆D-二聚体水平对急性肺血栓栓塞症患者复发静脉血栓栓塞风险的预测价值

王勇，张洪亮，罗勤，赵智慧，赵青，柳志红，熊长明，倪新海

肺血栓栓塞症（PE）是来自静脉系统或右心的血栓脱落堵塞肺动脉或其分支，引起肺循环和呼吸功能障碍的一种临床和病理生理综合症。血流动力学不稳定的急性PE 患者其病死率高达58%。血流动力学稳定的PE 患者其病死率也在5%左右[1-2]。血浆D-二聚体（D-dimer）是一种交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降解产物。急性血栓栓塞时，由于继发性纤溶系统亢进血栓溶解，血液中的D-dimer 水平会明显升高[3]。血浆D-dimer 诊断PE的敏感度达92%～100%，特异度为40%～43%。急性PE 时，血浆D-dimer 浓度可以增加.敏感性高（92%～100%），但特异度不强；手术、外伤和急性心肌梗死时，血浆D-dimer 浓度也可增高[4]。因此，D-dimer 阴性预测价值大，主要用于排除诊断 。

随着近年来对D-dimer 的研究，血浆D-dimer水平的检测已经广泛应用于临床上对于急性PE 的排除诊断[3]。急性PE 经过长期的抗凝治疗后，一般情况下血浆D-dimer 水平都会由最初的升高慢慢恢复至正常水平，但部分患者其水平会持续升高[5]。然而，目前尚少有针对急性PE 患者进行初始有效抗凝治疗后，血浆D-dimer 水平变化趋势的研究。近期有一些研究发现在急性PE 患者当中，如在停止抗凝治疗后发现血浆D-dimer 水平异常升高的患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）复发事件的风险明显升高。上述研究并未对出院前[接受华法林治疗两周左右国际标准化比值（INR）控制在2.0～3.0]血浆D-dimer 水平恢复至正常的价值进行评估。本研究的目的即在于前瞻性的评价出院前检测血浆D-dimer 水平在急性PE 患者当中对于VTE 复发风险的预测价值。

1 资料与方法

研究对象：入选2005 年6 月至2010 年10 月期间就诊于我院的急性PE 患者204 例，平均年龄19～85（60±14）岁，女性119 例（58%）。入选标准：通过多排螺旋肺动脉增强CT 确诊为急性PE 患者。排除标准：（1）曾确诊为急性PE 或者下肢深静脉血栓栓塞（DVT）者；（2）预期寿命小于6 个月者。入选的所有患者均签署了知情同意书。

血浆D-dimer 的检测方法及分组：入选患者均在出院前取肘正中静脉采集血样，采用STALIATEST D-DI 试剂盒检测血浆D-dimer 水平。自动血浆D-dimer 水平检测设备为STA Compact Diagnostica Stago assay instrument（Diagnostica Stago，Italy）。血浆D-dimer 水平的正常界值采用年龄校正的临界值（年龄＞50 岁×10 μg/L）。根据患者出院前血浆D-dimer 水平[华法林治疗2 周左右，INR 控制在2.0～3.0]，分为出院前血浆D-dimer 水平恢复正常组（恢复正常组，n=138）和出院前血浆D-dimer水平持续升高组（持续升高组，n=66）。

PE 的诊断：PE 的确诊是根据其临床表现及辅助检查，最终通过多排螺旋肺血管增强CT 检查探测到至少一支肺血管的充盈缺损。诊断标准严格按照标准诊断操作流程进行[6]。继发性PE 定义为：癌症活动期，制动（卧床＞3 天或者长途旅行＞8 小时），近期创伤，外科手术，妊娠以及口服避孕药或者激素替代治疗。其他的患者归类为原发性PE[7]。

PE 的治疗：对于确诊为急性PE 或者中、高度可能性的可疑PE 患者立即应用普通肝素（UFH）或者低分子肝素（LMWH）进行抗凝治疗。存在以下几种情况者进行溶栓治疗[重组人组织纤维蛋白溶酶原激活物（rt-PA）50/100 mg 2 小时内静脉输注]：（1）高危PE 患者表现为心原性休克和（或）持续性低血压无溶栓禁忌症；（2）部分中危的PE，出血风险较小的患者。两组患者的后续抗凝治疗均为口服华法林治疗，将INR 控制在2.0～3.0 之间[8]。根据目前已知的复发风险因素评估后，继发性PE 患者至少接受3 个月的口服华法林治疗应用，原发性PE 至少6个月[9]。所有在口服华法林抗凝治疗期间发生出血事件的患者均暂时停止服药。

研究终点定义：本研究的首要研究终点是复发VTE 事件。次要研究终点为死亡（包括全因死亡和PE 相关性死亡）。主要出血事件定义为：显性出血伴有：（1）血红蛋白下降≥2 g/dl；（2）需要输注≥2 U的浓缩红细胞或全血；（3）重要部位的出血，如颅内、脊髓腔内、眼内、心包、关节腔、肌肉内出血导致筋膜室综合征、腹膜后；（4）导致死亡。

随防研究：（1）随访时间出院后3 个月、6 个月、12 个月以及其后每年一次的门诊或入院复查。（2）随访内容包括；患者是否发生复发VTE 事件。（3）随诊方法：复发VTE 事件的诊断性评估主要包括PE相关症状及体征的收集，12 导联心电图、动脉血气分析、胸部X 线检查、肺血管增强CT（新发的充盈缺损）以及或者核素肺通气-灌注显像（示新发的肺血流灌注/通气不匹配可以确诊为复发PE）。（4）复发DVT 事件的确诊标准：超声加压检测显示下肢深静脉新发不可压缩的静脉截段，或者发现原有的血栓栓子直径增大4 mm 及以上[10]。（5）复发VTE事件的确认：两组患者在后续随访中的复发VTE 事件的确诊均由4 名阜外医院的心脏内科专家根据标准诊断流程进行评判，且对于患者出院前检测的血浆D-dimer 水平保持盲态。在随访间期，我们教育患者如发现任何与复发VTE 事件相关的症状及体征应立即联系研究小组人员。

统计学分析：统计分析软件为Statistical Package for Social Science（SPSS）13.0 for Windows（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）。连续变量表示为，分类变量用百分率表示。连续变量的统计比较检验用Student’st检验。分类变量的统计比较采用卡方检验。单因素或多因素统计分析均应用Cox 回归模型（HR，95%CI）。多因素分析采用逐步前向回归模型，基于单因素分析结果变量P＜0.05 或者更小者进入模型。生存曲线根据Kaplan-Meier 法绘制。P值为双侧且＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者的临床资料比较（表1）：204 例患者出院前血浆D-dimer 水平持续升高66 例（32.4%），VTE 复发率较高22 例（10.9%）。两组患者一般临床资料比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 两组患者的一般临床资料及随访结果比较[例（%）]

随访结果（表1）：平均随访时间（31±19）个月，201 例（98.5%）患者完成随访，研究中失访率3 例（1.5%）。（1）201 例患者中22 例（10.9%）发生复发VTE 事件，均以复发性PE 入院，其中18 例经证实为原发性PE，2 例并发慢性疾病（1 例为恶性肿瘤患者，1 例为慢性心力衰竭合并慢性肺结核患者）；2 例存在短暂可逆性因素（长期卧床和近期外伤）。持续升高组较恢复正常组的复发VTE 事件的发生率高（21.5% vs 5.8%，P=0.001，图1）。（2）201 例患者口服华法林的平均治疗期限为（18±16）个月，两组患者比较差异无统计学意义（P=0.290）。（3）随访期间共死亡患者14 例（6.8%）。两组患者与PE 相关性死亡的发生率差异无统计学意义（P=0.070）。持续升高组6 例（9.1%）患者发生主要出血事件。

图1 两组患者Kaplan-Meier 生存曲线

Cox 回归模型多因素分析结果：调整口服华法林抗凝时间后，结果显示出院前血浆D-dimer 水平持续升高与复发VTE 事件风险增高密切相关（HR=3.91，95% CI：1.45～10.54，P=0.007，表2）。在随访期间，持续升高组的患者中全程口服华法林抗凝治疗的比未全程口服华法林抗凝治疗的发生复发VTE 事件的风险明显降低（HR=0.23，95% CI：0.12～0.79，P=0.005）。

表2 201 例患者基线特征与复发VTE 事件关联性的Cox 回归模型分析

出院前血浆D-dimer 水平持续升高对于预测复发VTE 事件的预测分析结果：出院前血浆D-dimer水平持续升高对于复发VTE 事件的阴性预测值为94.2%（95%CI：90.3%～98.1%）。

3 讨论

由于急性PE 时血浆D-dimer 水平升高，检测血浆D-dimer 水平已经作为一项PE 的排除诊断工具纳入到指南中的标准诊断流程中[11-13]。有研究显示血浆D-dimer 水平升高也可能提示血液系统的高凝状态。在一项随机对照研究中，共纳入发病至少6 个月的DVT 患者474 例，以及年龄、性别相匹配的对照组474 例，发现血浆D-dimer 水平升高可增加血栓风险2.2 倍[14]。而且，在一项前瞻性队列研究当中，血浆D-dimer 水平还是急性PE 患者停止长期口服抗凝治疗后复发VTE 事件的危险因素[15]。Palareti 等[16]的研究显示，在原发性PE 患者停止口服抗凝治疗1 个月后重复检测血浆D-dimer 水平正常（≤500 ng/ml）对于复发VTE 事件具有较高的阴性预测价值。同样，Eichinger 等[17]报道称，在停止口服抗凝治疗后的3 周检测血浆D-dimer 水平≤250 ng/ml 初发原发性PE 患者发生复发VTE 事件的风险较低。与血浆D-dimer 水平较高的患者相比，血浆D-dimer 水平≤250 ng/mL 的患者2 年后复发VTE 事件的发生率明显较低（11.5% vs 3.7%）。以上研究提示血浆D-dimer 水平可能是一种有效的生物标记物，与PE 患者复发VTE 的事件有关。同时，血浆D-dimer 水平可用来指导口服抗凝剂的治疗，血浆D-dimer 水平升高的患者可能会从更长时间的口服抗凝剂治疗当中获益。

本研究的结果显示，出院前血浆D-dimer 水平持续升高在急性PE 患者中比较常见（32.4%），略高于其他研究（15%）[5]。出现这种差异可能是本研究与之在检测血浆D-dimer 水平的时间节点不同，要早于其他研究的时间节点即出院前进行检测。在本研究中，出院前检测血浆D-dimer 水平持续升高的患者发生复发VTE 事件的风险明显增高。提示在急性PE 患者的管理当中，出院前检测血浆D-dimer水平是必要的。

本研究204 例患者的VTE 复发率较高（10.9%），低于Prandoni 等[18]的研究结果（23%）。造成这种差异的原因可能是由于不同的研究设计所针对的研究人群不同，Prandoni 等入选的是停用口服抗凝剂的患者。本研究结果显示，两组患者复发VTE 事件的发生率分别是21.5%和5.8%。血浆D-dimer 水平在整个研究人群中对于复发VTE 事件的阴性预测值高达94.2%（95%CI：90.3%～98.1%）。与其他研究的结论基本一致，证明血浆D-dimer 水平可以用来识别VTE 复发较低的急性PE 患者[19]。引起血浆D-dimer水平持续升高与增高的血栓复发风险之间关联性的原因，目前尚不清楚。有研究显示血浆D-dimer 水平升高可能反应血液系统的高凝状态，所以这些患者可能存在的潜在血液高凝状态。

本研究结果显示，出院前血浆D-dimer 水平持续升高的患者当中，在随访期间全程口服华法林抗凝治疗的患者比未全程口服华法林抗凝治疗的患者发生复发VTE 事件的风险明显降低（HR=0.23，95%CI：0.12～0.79；P=0.005）。本研究为了最大程度地降低出血的风险，将INR 严格控制在2.0～3.0 之间。在恢复正常组中VTE 复发风险较低的患者，这种治疗是安全而且有效的。但是持续升高组的复发VTE事件明显增多。提示这类患者接受更强剂量、更长时间的口服抗凝剂可能更大获益。

本研究存在的局限性：（1）本研究为单中心的前瞻性研究；（2）研究样的本量相对较小，有待进一步深入；（3）在患者进入本研究之前，并未对它们的口服华法林抗凝治疗期进行标准化，可能会在患者停用口服抗凝药物之后对复发VTE 事件的发生率产生一定影响。但是根据指南要求，所有的患者均接受了至少3 个月的口服华法林抗凝治疗，而且对那些原发性PE 的患者，均进行了至少6 个月的口服华法林抗凝治疗；（4）鉴于将曾有PE、DVT 发病史以及预期寿命小于6 个月的患者被列入排除标准，所以本研究的结果并不适用于这些患者。

出院前（口服华法林治疗两周左右，INR 控制在2.0～3.0）检测血浆D-dimer 水平与急性PE 患者的复发VTE 事件的风险明显相关，且具有较高的阴性预测价值，但尚需要进一步设计严密的前瞻性研究去验证评估。