血凝酶序贯低分子肝素用于骨科手术围术期有效性及安全性的系统评价

吴玥 田柳 陈莹 周本宏

[摘要] 目的 系统评价血凝酶序贯低分子肝素对骨科大手术围术期患者出血情况、术后凝血功能等安全性指标的影响。 方法 计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、PubMed中关于血凝酶在外科手术中的应用且术前使用过低分子肝素抗凝的随机对照研究（RCT），检索时间自建库至2017年11月，并追溯纳入文献的参考文献。由2名研究者按照纳入标准筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量后，采用RevMan 5.3.0软件进行Meta分析。 结果 初筛文献22篇，最终纳入6个RCT，共699例患者。Meta分析结果显示：与对照组比较，研究组术中出血量[SMD = -3.02，95%CI（-4.44，-1.59），P < 0.0001]和术后24 h引流量[SMD = -1.44， 95%CI（-2.50，-0.38），P = 0.008]明显减少。手术前后两组24 h凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、纤维蛋白原比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。 结论 骨科手术围术期使用血凝酶序贯低分子肝素的治疗方案可明显减少术中出血量及术后24 h引流量，患者凝血功能无明显影响，且不增加不良事件发生率，有较好的安全性。

[关键词] 血凝酶;低分子肝素;凝血;系统性评价;Meta分析

[中图分类号] R687          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）08（c）-0086-05

[Abstract] Objective To systematically the effect of hemocoagulase sequential low molecular weight heparin treatment on hemorrhage and postoperative coagulation function of patients during perioperative period of orthopedic surgery. Methods Randomized controlled trials （RCTs） on the using of hemocoagulase during orthopedic surgery and low-molecular-weight heparin before surgery were searched from the building database to November 11， 2017 in CNKI， Wanfang Data， PubMed， and the references of all RCTs were further traced. After RCTs screening， data extraction， and quality evaluation carried out by two researchers according to the standards， RevMan 5.3.0 was used for Meta analysis. Results Six hundred and ninety-nine patients of 6 RCTs were included in 22 preliminary screening articles. The Meta analysis showed that， compared with control group， the intraoperative blood loss （SMD = -3.02， 95%CI [-4.44， -1.59]， P < 0.0001） and 24 h postoperative blood loss （SMD = -1.44， 95%CI [-2.50， -0.38]， P = 0.008） of study group decreased significantly. There was no statistically significant difference in 24 h prothrombin time， partial thromboplastin time， fibrinogen （P > 0.05）. Conclusion The therapeutic schedule of hemocoagulase sequential low molecular weight heparin during perioperative period of orthopedic surgery can reduce the peroperative bleeding and drainage 2 h after the operation， without increasing the incidence of adverse events， it has better security.

[Key words] Hemocoagulase; Low-molecular-weight heparin; Coagulation; Systematic evaluation; Meta analysis

靜脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是骨科大手术后发生率极高的并发症，是造成患者围术期死亡及医院内非预期死亡的重要因素之一[1-4]。最新的一些报道和研究结果显示，股骨干骨折术深静脉血栓发生率为30.6%，髋部骨折术后为15.7%，膝关节术后为14.5%，多发骨折术后则高达50%[5-6]。鉴于骨科手术后VTE的高发病率及其对患者病程、预后、家庭经济等带来的严重负面影响[7-8]，目前，国内外均对骨科围术期VTE的预防提出了相应的指导意见[9]，即推荐围术期给予合理的抗凝预防，防止VTE的发生，减轻患者痛苦，降低VTE相关的死亡率，降低总体医疗费用[10-11]。

在骨科手术相关VTE的预防中，围术期应用抗凝药物低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）是目前使用最为广泛的措施，同时也是相关指导意见推荐的VTE预防方案[12]。虽然围术期给予低分子肝素能有效降低术后VTE的发生率，但同时也被报道显著增加术中出血量、术后引流量[13]。为了在降低VTE风险的基础上进一步改善围术期出血，临床医师尝试提出了抗纤溶类止血药氨甲环酸序贯抗凝药的治疗方案，取得了较好的效果[14]。与氨甲环酸类似，血凝酶是我国自主研发的一种高效的快速止血药物，目前在临床上广泛用于各种出血性疾病、手术和创伤止血等。近年来，该药物序贯抗凝药用于手术后VTE的预防也多有报道，本研究通过系统性评价的方法，拟对血凝酶序贯低分子肝素用于骨科大手术围术期止血治疗有效性及安全性进行评价，为骨科围术期合理抗凝治疗方案制订提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型。以术前进行低分子肝素抗凝治疗作为对照组，术前注射血凝酶作为研究组的随机对照试验（RCT）。不限文种，不考虑是否采用盲法或分配隐藏。②研究对象。接受外科手术的成年患者（≥18岁）。③干预措施。研究组术前应用低分子肝素序贯血凝酶;对照组术前仅应用低分子肝素进行抗凝治疗。④结局指标。有效性指标包括术中出血量、术后24 h引流量;安全性指标包括术前及术后24 h凝血酶原时间、术前和术后24 h的部分凝血活酶时间、术前和术后24 h的纤维蛋白原等6个指标;其他研究过程中发生的药物不良反应事件等。

排除标准：①对照组为非术前使用低分子肝素抗凝治疗的其他药物。②围术期除了研究药物之外，还应用了其他有可能干扰患者凝血功能的药物。

1.2 检索策略

利用计算机检索数据库，检索时限为：中国知网（CNKI）1979年11月～2017年11月，万方数据知识服务平台1986年11月～2017年11月，PubMed 1986年11月～2017年11月。检索词：注射用血凝酶（苏灵）、注射用血凝酶（立芷雪）、注射用血凝酶（巴曲亭）、注射用白眉蛇毒血凝酶（邦亭）、蛇毒血凝酶注射液（速乐涓）。

1.3 资料提取和方法学质量评价

由2名研究者分别独立地按照纳入标准筛选文献后，采用统一的表格对纳入的研究进行相关资料提取。提取内容包括第一作者、发表年份、样本人选的排除标准以及样本量、研究对象基本资料、治疗的干预措施和干预时间、治疗过程中患者的不良反应、结局判断标准等。纳入的随机对照研究的质量评价参照改良后的Jadad评分量表。

1.4 统计学方法

应用RevMan 5.3.0 软件进行Meta分析。计量资料采用标准化均数差（SMD）及其95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，当P ≥ 0.10，I2 ≤ 50%时，采用固定效应模型进行Meta分析;当结果存在异质性时，寻找产生的原因，若无临床异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，并谨慎地解释结果。比如说手术种类、麻醉方式等，并可采用亚组分析和敏感性分析减少异质性的影响。如果纳入试验提供的数据无法进行Meta分析时，则仅仅进行描述性定性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检得到相关文献2201篇，经过逐層筛选后纳入6篇[15-20]，共699例患者。文献筛选的流程。见图1。

2.2 纳入研究的质量评价

应用Jaded评分量表对纳入文献进行评价。6个纳入研究[15-20]都为RCT，Jadad评分4分的有1项[16]，2分的有3项[15，19-20]，1分的有2项[17-18]。见表1。

2.3 纳入研究的基本特征

共纳入术前应用注射用血凝酶及低分子肝素与术前仅进行低分子肝素治疗对照研究6篇[15-20]，基本特征见表2。

2.4 Meta分析结果

本研究中，共纳入6项随机对照研究，对低分子肝素序贯血凝酶用于骨科大手术围术期止血的有效性进行了研究，采用术中出血量，术后24 h引流量为评价指标，共纳入患者669例。异质性检验的结果提示I2 > 50%，故采用随机效应模型合并。Meta分析的结果显示，与对照组比较，研究组术中出血量[SMD = -3.02，95%CI （-4.44，-1.59），P < 0.0001]，术后24 h引流量[SMD = -1.44，95%CI（-2.50，-0.38），P = 0.008]，提示低分子肝素序贯血凝酶能显著降低术中出血、术后引流量。见图1～2。

2.5 研究组与对照组安全性指标的Meta分析

在安全性的研究中，采用术前凝血酶原时间（PT）、术后24 h凝血酶原时间、术前部分凝血活酶时间（APTT）、术后部分凝血活酶时间、术前纤维蛋白原及术后24 h纤维蛋白原（FIB）为评价指标，共纳入5篇文献[15-17，19-20]。Meta分析的结果显示，两组6项安全性指标比较，差异无统计学意义（均P > 0.05）。见表3、图4。提示低分子肝素序贯血凝酶的给药方案对患者围术期时期凝血功能无显著性影响，可安全用于骨科围术期的抗凝和止血治疗。异质性检验的结果显示，I2为33%～88%，结果存在一定的异质性。

3 讨论

围术期抗凝治疗是有效降低骨科术后VTE并发症的有效措施，但也同时增加术中、术后出血风险，一定程度上延长患者术后愈合的时间。近年来，止血药序贯抗凝药的治疗方案，在围术期抗凝、止血中的应用越来越广泛，也取得了较好的效，因此本研究拟以我国自主研发的高效止血药物血凝酶为对象，对血凝酶序贯低分子肝素用于骨科大手术围术期止血治疗有效性及安全性进行评价，为骨科手术围术期合理抗凝治疗方案制订提供参考。

本研究中共納入6篇随机对照研究，与围术期仅给予低分子肝素的对照组比较，使用低分子肝素序贯血凝酶的治疗方案，骨科围术期术中出血、术后24 h引流量有显著降低，差异有统计学意义;术前、术后凝血功能相关的6项指标均无显著性变化，提示低分子肝素序贯血凝酶的止血、抗凝治疗方案可安全用于骨科大手术围术期。该结果与其他类型止血药氨甲环酸的研究结果一致[14]，表明抗凝序贯止血治疗在骨科围术期有较好的适用性。

在本研究中，对纳入的6篇文献的异质性检验的结果显示本研究存在一定的异质性。分析其原因可能为：①手术术式及操作。虽然纳入的研究均为骨科大手术，但采用的手术方式和术间的操作仍可能存在差异，故此可能引起一定的异质性。②患者的基本情况。各研究中纳入研究的患者年龄、性别等基本情况存在差异，可能造成结果的异质性。③药品。不同研究中使用的血凝酶、低分子肝素的生产商不尽相同，可能造成结果的异质性。④给药方式。纳入本次分析的各项研究在低分子肝素术前停药时间，血凝酶给药时间等给药方式上存在一定差异，可能造成最后结果的异质性。

本研究的局限性在于：①由于注射用凝血酶为国内新药，纳入研究都来自国内，结论无法外推。②符合要求的研究有限，且各个研究在样本量、手术方式、有效性和安全性指标的选取和测量等方面都有一定差异，所得结论的代表性仍需要进一步考证。

综上，本研究所得证据显示了术前在低分子肝素应用的基础上即刻应用注射用凝血酶，能够有效减少术中出血量、术后24 h引流量，所考察的安全性指标也说明该类药物不会对机体的凝血功能有不良影响。因此，注射用凝血酶是一种高效安全的止血药，能够有效对抗低分子肝素所引起的出血不良反应，且未对患者的凝血功能产生严重不良影响，不会增加术后静脉血栓的发生率，是一种可安全用于骨科手术的抗凝药物。

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（收稿日期：2019-01-10  本文編辑：封   华）