糖尿病性白内障药物治疗相关研究的新进展

陈文静 刘平

[摘要] 糖尿病性白内障（DC）是糖尿病常见的眼部并发症，手术治疗是主要的治疗手段，但手术风险高并发症多，通过一些有效的药物可能能够控制DC的发生和发展，达到延缓或治疗DC的目的。本文归纳总结了最近几年研究中与DC相关药物，及其在预防和治疗过程中的研究进展和临床应用。

[关键词] 糖尿病性白内障;药物;应用

[中图分类号] R779          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）08（c）-0040-04

[Abstract] Diabetic cataract （DC） is a common eye complication of diabetes， and surgical treatment is the main treatment method. However， surgical risk is high and there are many complications. Some effective drugs may be able to control the occurrence and development of DC， so as to delay or treat DC. This paper summarizes the recent research progress and clinical application of DC-related drugs in prevention and treatment.

[Key words] Diabetic cataract; Drugs; Application

糖尿病性白内障（diabetic cataract，DC）是一种发病率逐年上升的常见糖尿病眼部并发症[1]。白内障是致盲的首要原因，除了老龄化外，主要危险因素是糖尿病[1]。現如今DC治疗常见的方式为手术，然而白内障摘除术术后并发症的风险较高，如囊性收缩和混浊、黄斑水肿恶化和糖尿病视网膜病变等[2]。醛糖还原酶参与多元醇途径在DC发病中起主导作用，氧化应激和糖基化也参与其中，而血糖、胰岛功能、渗透压等都可能对DC形成有影响[3]。了解发病机制以及寻找有效的治疗药物，是DC相关研究最值得优先考虑的事项，近几年的研究有以下几方面：

1 醛糖还原酶抑制作用

1.1 石斛

石斛是具有改善视力作用的中药材，石斛属植物，广泛分布于一些兰科植物中[4]。丁香酸是一种酚类化合物，提取自石斛，具有抗高渗、抗氧化等作用[4]。Wei等[5]发现用丁香酸干预治疗能降低D-半乳糖诱导的大鼠晶状体上皮细胞（LECs）氧化损伤，有助于维持LEC的形态学特征和保护体内晶状体细胞，还可以下调醛糖还原酶（AR）mRNA的表达，形成丁香酸-AR复合物影响AR的含量和活性，阻止晶状体浑浊的进展。总之，AR抑制剂是抗DC药物的重要靶酶，丁香酸可减少由糖代谢紊乱引起的DC，为以石斛为基础的新药用于DC的预防提供了理论支持，还需要研究其眼部特异性，并探讨相关副作用。

1.2 木橘

木橘在我国云南地区是用作抗糖尿病的降血糖剂，也被用作治疗眼炎、溃疡、水肿、霍乱和脚气病[6]。Sankeshi等[7]证实木橘的乙酸乙酯提取物可以降血糖，能够抑制AR活性，继而减少山梨醇的积累和减少氧化应激，渗透胁迫减少药理活性成分。除此之外，该提取物有助于防止抗氧化剂损失，有助于保持α-晶体蛋白的伴侣活性的完整性，从而延缓白内障。实验为木橘成为治疗DC潜在药理靶点提供了可靠的理论依据。

2 抗氧化剂和抗氧化应激作用

2.1 羟苯磺酸钙

羟苯磺酸钙能够保护血管，抑制血管活性物质，改善基底膜胶原的合成，有效对抗微血管循环障碍，也可以抑制炎症物质[8]。羟苯磺酸钙可以通过Nrf2-Keap1信号通路改变下游抗氧化剂的合成，促进HO-1表达，抵抗氧化应激，使晶状体中的氧化-抗氧化平衡稳定，减轻晶状体浑浊状态[8]。羟苯磺酸钙对缓慢生成的DC有潜在治疗作用，对于眼科并发症也具有一定疗效。

2.2 丁基苯酞

丁基苯酞（NBP）源自芹菜籽，也叫芹菜甲素，是一种抗氧化剂抗凝血剂，作为神经保护剂应用于脑血管疾病中，如脑卒中的治疗，丁基苯酞作为新型药物已经申请专利技术[9]。Wang等[10]发现其通过Nrf2-ARE信号通路和过氧化氢酶（CAT）共同调控下游的抗氧化蛋白表达，抑制氧化应激反应，抵抗晶状体蛋白和脂质的过氧化，从而减慢晶状体变浑浊的速度。NBP有望成为新型绿色植物性药品，可以减缓DC的病变发展。

2.3 黄酮类化合物

碧容健为松树皮提取物，是一种小分子水溶性的类黄酮素[11]。Trevithick等[11]发现它对晶体上皮具有潜在的毒性作用，它在体内有边际保护作用，并显著降低糖基化蛋白，有抗氧化活性。地奥司明是来自植物的黄酮类化合物，影响氧化相关酶活性及氧化相关蛋白的表达，对链脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠白内障的治疗有效果，地奥司明是一种有前景的化合物，用于预防或延缓DC形成[12]。异黄酮可以从大豆饮食中获得，对糖尿病有益，可以使胰岛素分泌增加，血糖控制更好。多食用大豆、洋葱、红茶、绿茶、花椰菜、葡萄籽等，摄取黄酮类化合物对预防DC有诸多益处。

2.4 姜黄素

姜黄素提取自姜黄，具有多种生物活性[14]。Thiagarajan等[13]认为姜黄素能够干预疾病进展的生化途径，如蛋白质不溶解、多元醇途径、蛋白质糖基化、晶体蛋白分布和氧化应激，口服姜黄效果不理想，生物利用度低。Grama等[14]将姜黄包埋于纳米颗粒，用于治疗STZ糖尿病大鼠，治疗效果优于传统姜黄素，通过其抗氧化特性，纳米姜黄能够提高总蛋白和可溶性蛋白水平，抑制血管内皮生长因子和AR的表达，因不影响胰岛素水平其作用与降低葡萄糖的能力无关。纳米颗粒的应用提高了姜黄素的利用价值，为DC治疗打开了新领域的大门，高效的姜黄素制剂有望出现在临床上，为广大患者带来福祉。

3 糖基化抑制作用

3.1 藏红花素

藏红花是藏区常用的香料，藏红花素（Crocin）是藏红花的有效成分之一，也是一种天然水溶性类胡萝卜素[15]。Bahmani等[16]应用Crocin治疗STZ糖尿病大鼠，大鼠的血清葡萄糖水平略有下降，胰岛素抵抗作用下降，晶状体浑浊程度减轻，Crocin对α-晶体蛋白的结构和伴侣有影响，对α-结晶蛋白糖基化和聚集作用具有强大的抑制作用，抑制晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成，对CAT和超氧化物歧化酶（SOD）等活性也有明显的影响。如此可见，Crocin具有治疗DC的药用价值，有望继续研究其对胰岛素抵抗和抗糖基化的作用原理。

3.2 枸杞多糖

枸杞多糖是从枸杞中提取得到的一种天然植物多糖，可以降糖降脂，具有调节免疫、清除自由基、延缓衰老等多种生物活性[17]。实验发现枸杞多糖能提高胰岛素敏感性，增加其肝糖原贮备，降低血糖及血清非酶AGEs水平，对糖尿病肾病有预防作用[18]。最新实验发现枸杞多糖对DC大鼠晶状体上皮细胞热休克蛋白27（HSP27）表达及氧化应激产物有影响，其作用机制有待进一步探索[19]。适量食用枸杞，可能对DC的预防起到一定作用，食补的效果和枸杞的利用率也是未来需要考虑的问题。

3.3 生姜

生姜是烹饪中常用的香料之一，姜已被用于治疗各种炎症性疾病，是少数能有效防止体外晚期糖基化终产物形成的膳食制剂之一[20]。生姜提取物为酚类化合物，可参与多种疾病的预防和治疗。Saraswat等[21]证实生姜可使糖化蛋白以剂量依赖的方式减少，提高晶状体内总蛋白质和可溶性蛋白质水平，抵抗晶状体的糖氧化损伤，生姜还原羰基介导的应激可能有助于恢复生姜后的AR活性。生姜可以延缓糖尿病并发症的发生，今后需要开发新的抗糖基化剂，生姜是可待开发和测试的药物原料，其药理价值和食用价值都很高，但应考虑其功效性和安全性。

4 影响渗透机制和离子平衡

血管紧张素轉换酶抑制剂（ACEI）多用于降压药，具有内皮细胞的多效性，有利于调节血糖和其他代谢途径[22]。在糖尿病或高血压存在下，ACEI阻断Ang-Ⅱ介导的作用减少，ACE能恢复离子平衡（Na/K）、清除自由基，增强酶和非酶防御机制，且ACE对晶状体混浊的形态和发生率有不同的影响，卡托普利效果好于依那普利[22]。所以，合并高血压的DC患者，可以考虑应用ACEI，在临床能达到很好的疗效。

5 影响晶体上皮细胞

5.1 白藜芦醇

白藜芦醇是一种多酚，具有生物活性，能有效清除自由基，临床上用于心脏病和癌症的治疗[23]。Wang等[24]发现白藜芦醇治疗能够降低晶状体上皮细胞的凋亡率和caspase-3的表达水平，可有效影响p53、Bcl-2和Bax的表达，参与LEC细胞凋亡过程的调控，保护晶状体上皮细胞，还有抗氧化活性。以往对白藜芦醇的研究还不够具体，其具体的参与机制和功效性都有待进一步进行论证。

5.2 水蛭素

水蛭素（rHV3）是一种典型的分泌性小肽，其来源于水蛭唾液腺，是一种抗凝血剂，用于抗血栓药物[25]。Gong等[26]发现rHV3滴剂对LECs损伤有体内抑制作用，可以调节抗氧化酶和AR活性，通过线粒体途径抑制LECs凋亡，从而保护人LECs免受损伤，且高剂量rHV3滴眼液对晶状体AR活性的抑制作用及谷胱甘肽过氧化物酶活性的增强作用优于吡喃酮钠滴眼液。rHV3滴眼液可以起到体内药理学作用，其机制可能与其通过增强抗氧化酶活性抑制多元醇途径来抵抗氧化应激有关，在未来有望成为有益DC治疗的特效药。

6 总结

白内障是可逆性失明的主要原因之一，手术摘除白内障是有效的治疗方法，而DC进行手术治疗并发症多危险性大，预防和治疗DC的药物是近些年眼科研究的新方向。各种抑制剂的研究有一定的成效，不论是中成药、西药，还是提取化合物，多数实验停留在动物模型阶段，未能作用于临床，这些具有潜在药用价值的物质，仍需对其进行毒理学、药理学、生物利用率以及生物安全性等相关研究，完善作用机制，研制利于人体吸收的药物制剂。希望治疗和预防DC的特效药能在未来广泛应用，以减轻患者的痛苦，改善患者视力，提高生活质量，尤其是并发症较多不适用于手术的DC患者，药物治疗是他们的福音。

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（收稿日期：2019-01-28  本文编辑：封   华）