西洛他唑与替格瑞洛治疗氯吡格雷抵抗的急性缺血性脑卒中的效果对比

程国辉 钱剑宁 李文东

[摘要]目的 探讨氯吡格雷抵抗的急性缺血性脑卒中患者采用不同抗血小板药物治疗方案的临床应用效果。方法 选取2017年2月～2018年6月我院收治的136例对氯吡格雷抵抗的急性缺血性脑卒中患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组与研究组，各68例。对照组替换为替格瑞洛治疗，研究组替换为西洛他唑治疗。比较两组患者的临床疗效、缺血事件、出血事件、呼吸困难事件、不良反应以及血小板聚集率。结果 研究组的临床总有效率（92.65%）显著高于对照组（80.88%）（P<0.05）。研究组的缺血事件发生率（2.94%）显著低于对照组（13.23%）（P<0.05）。研究组的出血发生率（25.00%）、呼吸困难发生率（13.23%）、其他不良反应发生率（20.59%）显著高于对照组（7.35%、0.00%、7.35%）（P<0.05）。研究组改变治疗方案后的血小板聚集率低于对照组（P<0.05）。结论 氯吡格雷抵抗急性缺血性脑卒中患者采用替格瑞洛与西洛他唑治疗的效果不同，临床应根据患者情况选择适合的药物治疗。

[关键词]急性缺血性脑卒中;氯吡格雷抵抗;替格瑞洛;西洛他唑

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）8（a）-0048-04

[Abstract] Objective To explore the clinical application effect of different antiplatelet drug regimens in patients with acute ischemic stroke with Clopidogrel resistance. Methods A total of 136 patients with acute ischemic stroke who were resistant to Clopidogrel in our hospital from February 2017 to June 2018 were selected as the study subjects. They were divided into the control group and the study group according to random number table methods， 68 cases in each group. The control group was replaced by Ticagrelor， and the study group was replaced by Cilostazol. The clinical efficacy， ischemic events， bleeding events， dyspnea events， adverse reactions and platelet aggregation rates were compared between the two groups. Results The total effectiveness rate of the study group was 92.65%， which was much higher than that of the control group accounting for 80.88% （P<0.05）. The incidence of ischemic events in the study group was 2.94%， which was much lower than that in the control group accounting for 13.23% （P<0.05）. The incidence of bleeding， dyspnea， and other adverse reactions was 25.00%， 13.23%， 20.59%， which was significantly higher than those of the control group accounting for 7.35%， 0.00%， 7.35%， respectively （P<0.05）. The platelet aggregation rate of the study group after changing the therapeutic regimen was lower than that of the control group （P<0.05）. Conclusion In the treatment of acute ischemic stroke patients with Clopidogrel resistance， the effect using Ticagrelor or Cilostazol is different， and physicians should select the appropriate drug based on the patient′s specific conditions in clinical practice.

[Key words] Acute ischemic stroke; Clopidogrel resistance; Ticagrelor; Cilostazol

缺血性腦卒中是常见的脑卒中亚型，临床治疗的核心策略是抗血小板聚集治疗。氯吡格雷是噻吩吡啶类化合物，常用于抗血小板聚集治疗。但由于患者存在个体差异性，部分患者在接受氯吡格雷治疗时再次出现动脉血栓事件，此情况为氯吡格雷抵抗[1]，因此，针对氯吡格雷抵抗的急性缺血性脑卒中患者需要给予其他的抗血小板药物治疗。替格瑞洛和西洛他唑均是抗血小板药物，本研究旨在探讨两种药物在氯吡格雷抵抗的急性缺血性脑卒中治疗中的应用价值，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2017年2月～2018年6月我院收治的136例对氯吡格雷抵抗的急性缺血性脑卒中患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组与观察组，各68例。对照组中，男35例，女33例;年龄34～73岁，平均（62.48±4.59）岁;发病时间为9～18 h，平均（14.94±4.58）h。研究组中，男34例，女34例;年龄33～74岁，平均（61.62±5.85）岁;发病时间8～20 h，平均（14.74±4.65）h。两组的年龄、性别、发病时间等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①经CT或MRI检查确诊;②首次发病或既往发病未留下神经功能缺损;③氯吡格雷抵抗。排除标准：①所用药物过敏史及禁忌证;②严重心、肝、肾功能不全;③严重高血压病;④近期手术或外伤;⑤精神及智能障碍。所有入选患者均知情同意并签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2方法

两组患者均给予常规脱水、保持水和电解质平衡、脑细胞保护、吸氧、降压、扩容、改善脑循环、降糖、防治感染、康复等治疗。并且经阿司匹林（大同市利群药业有限责任公司，国药准字 H14022744，规格：50 mg×25片）+氯吡格雷[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字 J20180029，规格：75 mg×28片]治疗后血小板聚集率>50%。对照组采用西洛他唑（浙江大冢制药有限公司，国药准字 H10960014，规格：50 mg×12片）替换氯吡格雷，100 mg/次，2次/d。研究组采用替格瑞洛片（阿斯利康制药有限公司，国药准字 J20171077，规格：90 mg×14片）替换氯吡格雷，90 mg/次，2次/d。两组患者均治疗6个月。

1.3疗效判断标准及观察指标

统计两组患者的缺血事件、出血事件、呼吸困难事件、血小板聚集率、临床疗效以及其他不良反应情况。

1.3.1临床疗效判断标准  基本治愈：美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）[2]评分减少>90%～100%，病残程度为0级;显著进步：NIHSS评分减少>45%～90%，病残程度为1～3级;进步：NIHSS评分减少18%～45%;无效：未达以上标准[3]。总有效率=（基本治愈+显著进步+进步）例数/总例数×100%。

1.3.2出血判定标准  轻微出血：临床可见出血，血红蛋白水平（Hb）下降<3 g/dl;次要出血：临床可见出血，Hb下降3～5 g/dl;主要出血：颅内出血或临床可见出血，Hb下降>5 g/dl[4]。

1.3.3呼吸困难判断标准  轻度：感觉轻微呼吸困难，不影响正常活动，可耐受;中度：可耐受但影响正常体力活动;重度：呼吸困难严重影响正常体力活动[5]。

1.3.4血小板聚集率  5 μmol/L二磷酸腺苷作为诱导剂诱导血小板聚集，利用SC-2000血小板聚集测试仪测定血小板聚集率[6]。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者临床疗效结果的比较

研究组的临床总有效率（92.65%）显著高于对照组（80.88%）（P<0.05）（表1）。

2.2两组患者缺血事件结果的比较

研究组的缺血事件发生率（2.94%）显著低于对照组（13.23%）（P<0.05）（表2）。

2.3两组患者出血事件结果的比较

研究组的出血发生率（25.00%）显著高于对照组（7.35%）（P<0.05）（表3）。

2.4两组患者呼吸困难事件结果的比较

研究组的呼吸困难发生率（13.23%）显著高于对照组（0.00%）（P<0.05）（表4）。

2.5两组患者其他不良反应事件结果的比较

研究组的其他不良反应发生率（20.59%）显著高于对照组（7.35%）（P<0.05）（表5）。

2.6两组患者血小板聚集率变化情况结果的比较

两组改变治疗方案前的血小板聚集率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组改变治疗方案后的血小板聚集率低于改变治疗方案前（P<0.05），研究组改变治疗方案后的血小板聚集率低于对照组（P<0.05）（表6）。

3讨论

抗血小板治疗是急性缺血性脑卒中的主要治疗方案，临床中常采用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板方案进行治疗[7]，但由于氯吡格雷在发挥抗血小板的作用时血药经过两级肝酶代谢，并且与血小板受体的结合为不可逆，部分患者可能出现氯吡格雷抵抗情况，导致临床疗效并不理想[8]。

替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类药物，为P2Y12受体拮抗剂，不受肝脏CYP2C19基因多态性影响，无须经肝脏代谢激活即可直接起效[9]，与P2Y12受体呈可逆性结合，具有较强的抗血小板作用，在停药后可快速恢复血小板功能，具有较低的出血风险[10]。西洛他唑是一种磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，能不可逆性地抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性及环磷腺苷酸的降解[11]，提高细胞内环磷腺苷酸水平，抑制血管平滑肌细胞增值，舒张血管平滑肌，对胶原、二磷酸腺苷、花生四烯酸、肾上腺素、血栓素A2等各种血小板诱导剂有明显抑制作用[12]，发挥抗血小板聚集作用，减少血栓形成[13]。

本研究采用替格瑞洛与西洛他唑替換氯吡格雷治疗急性缺血性脑卒中，结果显示，研究组的临床总有效率显著高于对照组，缺血事件发生率、血小板聚集率显著低于对照组，出血发生率、呼吸困难发生率、其他不良反应发生率显著高于对照组（P<0.05），提示相较于西洛他唑而言，替格瑞洛抗血小板能力较强，但是不良反应较多，该结果与田艳华等[14]的研究结果一致。研究组出血风险较高的原因可能是因为研究组抑制血小板聚集程度较对照组作用更为明显[15]，因此临床中可根据患者出血和血栓风险选择治疗方式。本研究所选样本量小，导致结果有所偏差，因此，需行大样本的研究进一步分析。

综上所述，氯吡格雷抵抗的急性缺血性脑卒中患者采用替格瑞洛与西洛他唑治疗疗效不同，临床应根据患者情况选择适合的药物治疗。

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[15]陳曦，张海洋，孔繁亮，等.替格瑞洛联合西洛他唑在ACS患者PCI 术后抗血小板治疗中的应用[J].山东医药，2015，55（18）：43-45.

（收稿日期：2019-03-15  本文编辑：祁海文）