平均血小板体积对肺栓塞复发的预测价值研究

谢小兵 高 云 刘 凯 凌 敏 苟安栓

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是体循环的各种栓子脱落阻塞肺动脉及其分支引起肺循环障碍的临床病理生理综合征[1,2]。既往认为PE是一种少见病，而随着医疗水平和医生对PE重视程度的提高，我国PE的年发生率由2007年的1.2/10万升高至2016年的7.1/10万[3]。尽管目前对PE的诊断和治疗研究已取得了一定的进展，PE患者的近期预后已达到较高的水平，但对于PE患者治疗后复发情况的研究较少，缺少对PE患者远期复发的预测工具，也使得对PE患者的早期干预受到限制。平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)是评估血小板功能状态的重要参数，在初发性PE的早期诊断中具有一定的应用价值，但其在PE复发预测的效能尚不明确。为此，笔者医院对169例PE患者的临床资料及预后情况进行分析，报告如下。

资料与方法

1.一般资料：选取笔者医院2010年1月～2017年1月在笔者医院诊断及治疗的PE患者，纳入标准：①临床表现、实验室指标、影像等综合诊断符合《急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识(2010年版)》诊断标准[4]；②经抗凝和溶栓治疗后疗效较好；③病史资料完整。排除标准：①PE治疗后仍残留大面积血栓；②既往存在严重的肝、肾功能不全，不耐受抗凝治疗。共纳入169例PE患者，平均年龄58.16±11.73岁，其中，男性89例，女性80例。

2.治疗方案：所有患者均在去除或避免相关危险因素的基础上采用华法林片(齐鲁制药厂，国药准字H20110108，3.0mg×80片)初始计量为3.0mg/d，监测INR并根据INR水平，于2周内逐步将INR调节至2～3，之后可每4周监测1次INR，口服华法林的疗程至少3个月。抗凝治疗3 个月后，若相关危险因素已去除，可停止抗凝治疗，若危险因素持续存在则在 3 个月抗凝治疗后，继续抗凝治疗。

3.评价指标：由专人统计所有患者一般资料、血液学指标和PE危险程度评分。临床资料包括年龄、性别、BMI、基础疾病和诱发因素等。所有患者于治疗完成并出院时抽取静脉血，送检至笔者医院检验科，血液学指标检测内容包括白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)、血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)和MPV等血常规检查，以及D-二聚体(D dimer, DD)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)及纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)等凝血功能指标，其中，血常规和凝血指标采用DxH800全自动血细胞分析仪(美国贝克曼-库尔特)和ACL7000全自动凝血分析(美国贝克曼-库尔特)及其配套试剂进行定量分析。PE相关危险评分包括简化Wells和Geneva评分，其中，简化Wells包括深静脉血栓的临床症状和体征(如下肢肿胀和触痛)、肺栓塞的可能性大于其他疾病、心率(>100次/分)、4周内有手术史或制动史咯血、恶性肿瘤史等7个项目，每个项目赋值0～1分，总分0～7分，分值越高表示发生肺栓塞的风险越高；简化Geneva评分包括年龄(>65岁，1分)、既往静脉血栓或肺栓塞史(1分)、1个月手术史或下肢骨折史(1分)、活动性恶性肿瘤(1分)、单侧下肢疼痛(1分)、咯血(1分)、心率75～94次/分(1分)、心率>95次/分(2分)、单侧下肢深静脉触痛并下肢水肿(1分)等9项临床指标，总分0～10分，分值越高表示发生肺栓塞的风险越高。

4.随访：每3个月通过电话形式进行一次随访(主要询问患者有无PE的相关症状及就诊情况)，每6个月进行1次门诊随访，对于存在疑似PE的相关异常表现的患者行CT肺动脉成像进一步明确。

结 果

1.两组患者一般资料：纳入研究的PE患者失访20例，发生PE复发病例23例，未复发126例，复发率为15.44%(23/149)。复发组患者的平均年龄高于未复发组(P<0.05)，两组在性别、体重指数、诱因、合并基础疾病和随访时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

2.两组患者血液学指标：复发组患者的PLT、PDW、FIB、MPV、DD、简化Wells和Geneva量表评分均显著高于未复发组(P均<0.05)，详见表2。

3.影响PE患者远期复发的多因素分析：多因素COX回归显示，MPV、DD和简化Geneva量表是PE患者发生复发的独立危险因素(HR=12.214、5.368、5.405，P<0.05)，详见表3。

4.不同指标预测PE患者复发的诊断效能：应用MPV预测PE患者复发生的AUC为0.913显著高于DD和简化Geneva量表(Z=2.662、2.629，P<0.05)。其中，MPV的最佳截点为≥10.19fl，此时其预测PE患者复发的敏感度为95.65%(22/23)，特异性为84.13%(106/126)，详见图1，表4。

表1 两组患者一般资料的比较

表2 两组患者血液学指标的比较

表3 PE复发的多因素COX回归分析

讨 论

目前，大多数PE患者可以在及时救治下存活，并能够通过药物和手术治疗在一定程度上降低患者的复发风险[5]。有研究显示，PE患者首次发作后2年的累计复发率可达10%～20%，且复发性PE患者的病死率更高[6]。对于PE患者的后续抗凝治疗，国内指南建议至少进行3个月的维持抗凝治疗[4]。其中，对于无明显危险因素的特发性PE患者，可能需要终身抗凝治疗；但华法林作为常用的抗凝药物，需频繁复查INR，对患者治疗依从性有较高的依赖，并具有较高的出血风险，而其他新型抗凝药物长期应用的经济性欠佳[7,8]。因此，探究影响首次PE事件后复发的相关危险因素，有助于提高抗凝治疗的针对性，改善PE患者的预后。

图1 不同指标预测PE患者复发的ROC曲线

表4 不同指标预测PE患者复发的AUC

本研究通过对笔者医院近7年内发生的PE患者进行随访，结果显示，共有未复发患者126例，PE复发病例23例，失访患者20例，2年复发率为15.44%，这一复发率与Lee等[9]对纽约州1999～2013年间的174322例PE患者的研究结果较为一致。对比PE复发和未复发患者的临床资料、相关血液学指标和PE危险量表，可见复发组患者的平均年龄更高，并具有较高的PLT、PDW、FIB、MPV、DD水平以及简化Wells和Geneva量表评分。将上述存在差异的因素应用单因素和多因素COX回归后，结果显示，MPV、DD和简化Geneva量表是PE患者发生复发的独立危险因素，这显示，与其他临床资料和指标比较，MPV、DD和简化Geneva量表与PE患者远期复发风险的相关性更为密切。

MPV是评估血小板功能状态的重要参数，在初发性PE的早期诊断中具有一定的应用价值[14]。简化Geneva量表是临床常用的静脉血栓形成风险的评估量表，在评估PE的发生风险中具有广泛的应用，相对于简化Wells评分，Geneva量表包含的项目更多，因而更为全面[15,16]。使用出院时的MPV、DD水平和简化Geneva量表评分对PE患者的复发进行预测，结果显示，应用MPV预测PE患者复发生的AUC显著高于DD和简化Geneva量表，以MPV≥10.19fl作为最佳截点时，MPV预测PE患者复发的敏感度为95.65%，特异性为84.13%，具有较好的预测价值。分析MPV相比较于其他指标具有更好的预测效能，其可能的机制有以下几点：①MPV是PLT功能的重要参数，MPV的水平升高提示PLT内含有更多的致密颗粒和血栓素B2，进而可以产生较高水平的黏附分子，并分泌更多的血清素和β-凝血球蛋白，从而提高了血栓形成能力[17]；②PLT成熟后其MPV在生命周期内保持不变，而MPV的升高提示新生的较大体积PLT进入循环，这一反应在高凝状态发生之前，因而具有预测价值[18]；③PE患者，特别是特异性PE患者多存在明显的微炎性状态，对于PE复发具有重要影响，而炎性反应可以通过白细胞介素(interleukin，IL)-3和IL-6等炎性细胞因子增加巨核细胞数量来促进血小板的产生并表现为MPV水平的增加[19,20]。

综上所述，平均血小板体积对肺栓塞患者的复发风险具有较高的预测价值，其最佳截点为MPV≥10.19fl。