羟氯喹在皮肤疾病中应用及安全性研究进展

邱洋洋，余 红

(上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科，上海 200092)

羟氯喹属4-氨基喹啉类抗疟药，其最初用于治疗疟疾。20世纪50年代，羟氯喹成功用于治疗系统性红斑狼疮，20世纪70年代逐渐被用于治疗风湿性疾病和光线性疾病[1]。羟氯喹的药理作用与其结构中的4-氨基化合物作用有关。羟氯喹的药理作用主要包括免疫抑制、抗炎、减少紫外线诱发的反应以减轻皮疹及日光保护作用等[2],由于其良好的安全性和可靠性，越来越广泛地应用于多种皮肤病的治疗，包括红斑狼疮、皮肌炎等结缔组织病；扁平苔藓、结节病、斑秃、慢性荨麻疹等自身免疫性皮病；多形性日光疹、慢性光化性皮炎、迟发性皮肤卟啉病等光线性皮病；激素依赖性皮炎等过敏性皮病及皮肤淋巴细胞增生性疾病、真菌性疾病等[1-3]。羟氯喹为水溶性药物，半衰期为30～40 d，其中50%经肝脏代谢，42%经肾脏代谢，排泄较慢，长期服用时容易有蓄积作用，特别容易蓄积在有黑素存在的虹膜和脉络膜中[2]。故眼部损害是羟氯喹使用过程中最需关注的不良反应,其不良反应的发生与每日使用剂量有关。现就羟氯喹在皮肤疾病中应用及安全性的研究进展进行综述。

1 在皮肤疾病中的应用

1.1免疫性皮病

1.1.1红斑狼疮 羟氯喹用于治疗盘状红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮已得到广泛认知[3]。随着相关研究的不断深入，羟氯喹除可以改善红斑狼疮相关的皮疹、关节疼痛和肿胀、疲倦等临床症状外[4]，还可以改善狼疮脱发[5]，减少系统性红斑狼疮患者多器官损伤的发生、感染和血栓形成风险[6]，改善心脏代谢状况，有助于狼疮性肾炎的缓解[6]。坚持使用羟氯喹可改善系统性红斑狼疮患者的长期生存率[7]。目前研究认为羟氯喹在妊娠期间仍可继续使用[8]。孕前病情缓解和孕期持续羟氯喹治疗对预防孕期狼疮复发有重要作用[9]。周丽等[10]分析了114例妊娠系统性红斑狼疮患者，发现激素联合羟氯喹治疗组(n=71)妊娠成功率(87.3%)明显高于单用激素组(n=43)(65.1%)，研究还显示羟氯喹开始使用时间对治疗效果有一定影响。孕中期治疗组(妊娠12周后使用羟氯喹)与单用激素组相比，可减少疾病复发，但不能改善胎儿存活率；而全程羟氯喹治疗组与单用激素组相比，既可减少疾病活动又能提高胎儿存活率，且未见羟氯喹不良反应风险增加，故推荐从孕早期开始妊娠全程使用羟氯喹治疗。国外多项研究均表明，孕期使用羟氯喹不仅不会增加胎儿先天畸形、自然流产、死胎、早产发生率，反而能降低胎儿不良结局发生率[11-12]。Leroux等[11]研究显示，孕期使用羟氯喹可降低早产率及胎儿宫内发育迟缓发生率。另外，一项包括789例儿童在内的队列和随机对照研究发现子宫内接触羟氯喹/氯喹的儿童发生眼部异常的概率较低，且目前尚未发现任何视功能缺陷[13]。Tarfaoui等[14]对246例宫内接触羟氯喹儿童的相关眼科数据进行了分析，所有儿童均未发现临床视网膜改变。同时，有研究认为哺乳期同样可以应用羟氯喹，并可减少产后狼疮复发[15]。上述研究均表明羟氯喹有良好的妊娠耐受性及安全性。

新生儿狼疮与母体抗Ro±抗La抗体通过胎盘有关[16]。皮肤受累是最常见的非心脏损害之一,新生儿红斑狼疮(neonatal lupus erythematosus，NLE)的复发率接近23%,甚至可能导致永久性瘢痕[16]。近年来有研究首次探讨了孕期使用羟氯喹对NLE患者的影响，发现使用羟氯喹可降低NLE的发病风险，并且在NLE中接触羟氯喹的患者发病时间相对较晚，表明羟氯喹对NLE有保护作用[16]。

国外一项前瞻性研究发现，提高羟氯喹血药浓度可有效改善治疗顽固的皮肤红斑狼疮患者的皮疹，建议羟氯喹起始剂量为400 mg/d，逐渐增加剂量，使其血液浓度≥750 μg/L[17]。该研究中血药浓度≥750 μg/L者羟氯喹日剂量达到400～800 mg/d[17]。由于达到这一浓度所需的羟氯喹剂量往往高于与视网膜毒性有关的剂量(400 mg/d)，故研究建议应在羟氯喹累积剂量低于100 g时考虑使用，同时密切监测羟氯喹血药浓度[17]。目前国内有关大剂量羟氯喹治疗的报道较少见。鉴于羟氯喹视网膜毒性的风险，根据病情需要加大剂量时，有必要进行更加密切的监测，包括视网膜表现等相关指标，并且建议只可短期内使用。

1.1.2皮肌炎 目前临床上对于无肿瘤的皮肌炎患者首选糖皮质激素治疗，治疗无效或不能耐受的患者可加用免疫抑制剂治疗[3]。羟氯喹主要可用于缓解皮肌炎患者的皮疹症状[2]。董丹[18]收集了80例皮肌炎患者进行随机对照试验，其中羟氯喹联合激素组42例，单用激素组38例，结果显示羟氯喹联合激素组治疗总有效率为95.2%，高于单用激素组的89.5%，且第4周时联合治疗组激素用量少于单用激素组，表明采用羟氯喹联合激素治疗可有效控制症状，且能减少激素用量从而降低不良反应发生率。一项针对北美青少年皮肌炎患者的调查研究发现，羟氯喹通常用于较轻和以皮疹为主要特征的病例[19]。近年来儿童关节炎与风湿病研究联盟[20]发表了共识：以皮肤表现为主的青少年皮肌炎患者一线治疗方案为羟氯喹，二线方案为羟氯喹和甲氨蝶呤，三线方案为羟氯喹、甲氨蝶呤和激素。与激素及甲氨蝶呤等其他免疫抑制剂相比，羟氯喹不良反应较小，故在积极防止其不良反应的基础上，根据病情采用羟氯喹单独或联合使用为较好的治疗方法。

1.1.3扁平苔藓 虽然目前治疗本病首选药物为糖皮质激素[3]，但近年来已有许多学者用羟氯喹治疗扁平苔藓。Nic Dhonncha等[21]收集了23例扁平苔藓患者，经羟氯喹治疗后61%的患者皮疹完全消退，9%的患者皮疹部分消退。Yeshurun等[22]收集了21例糜烂性口腔扁平苔藓患者，予羟氯喹口服治疗2～4个月后，24%的患者获得完全缓解，57%获得有效缓解。提示羟氯喹可用于有效治疗扁平苔藓，且羟氯喹相对激素而言安全性更高。有研究发现转化生长因子-β、白细胞介素-10等调节性T细胞相关基因在口腔扁平苔藓患者中的表达明显上调，且经羟氯喹治疗后调节性T细胞表达降低，这为口腔扁平苔藓的治疗提供了新靶点[23]。

1.1.4斑秃 斑秃也是一种自身免疫性疾病[24]。有学者发现羟氯喹对斑秃患者的头发再生有明显促进作用[24-25]。Stephan等[24]报道2例成人斑秃患者在使用羟氯喹治疗5～6个月后获得较好的效果。另有研究报道了9例斑秃儿童患者，这些患者使用过多种治疗方法，包括局部皮质类固醇、局部米诺地尔、表面免疫疗法(用方酸和安氏林)、全身皮质类固醇和准分子激光，但这些方法均失败[25]。予以羟氯喹治疗6个月后，其中5例患者脱发症状得到明显改善，表明羟氯喹可作为治疗儿童斑秃的一种选择[25]。

1.1.5慢性荨麻疹 临床上一些慢性荨麻疹患者治疗顽固，对H1抗组胺治疗剂量增加4倍后效果仍较差[3]。荨麻疹发病与免疫有关，羟氯喹可以通过稳定溶酶体和抑制细胞因子及前列腺素的合成来限制风团的形成[26]。Boonpiyathad和Sangasapaviliya[27]收集了48例难治性慢性荨麻疹患者予随机试验用药，结果治疗12周后，24例羟氯喹组患者有效率为79.1%，24例安慰剂组患者的有效率为41.7%，羟氯喹组治疗效果明显优于安慰剂组。Iweala等[28]报道了1例难治性慢性荨麻疹男婴，在14月龄时予羟氯喹6 mg/(kg·d)口服治疗，治疗后患者症状得到有效控制。治疗3个月后减至4 mg/(kg·d)，10个月后逐渐减量至停用，目前未见疾病复发，也未发现眼科损害。提示羟氯喹可用于治疗或辅助治疗成人及儿童难治性慢性荨麻疹患者。

1.1.6结节病 结节病是一种非感染性肉芽肿性疾病[29]。它可以影响多个器官系统，最常见的是肺、淋巴结和皮肤，结节病的皮肤表现可明显影响患者的生活质量[29]。目前皮肤结节病的一线治疗方案为皮内或口服糖皮质激素，而对于耐药或激素不良反应明显者，建议二线治疗方案包括羟氯喹、四环素和甲氨蝶呤[29]。研究显示，抗疟药通过在巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞内的溶酶体作用及通过改变CD4+T细胞的抗原表达而在结节病中发挥作用[30]。Marchetti等[31]对皮下结节病患者使用羟氯喹治疗效果良好，治疗3个月后皮疹明显改善，羟氯喹减半继续维持治疗，随访半年甚至更久未见皮疹复发。故认为，对糖皮质激素禁忌的患者羟氯喹可能是一种替代的一线治疗方法。

1.1.7白癜风 白癜风是一种多基因自身免疫性疾病，其特点是黑素细胞破坏导致色素沉着消失[32]。有研究从进展期白癜风患者血清中提取抗黑素细胞抗体，观察羟氯喹预防自身抗体所致黑素细胞破裂的作用，结果证实羟氯喹可使人原代黑素细胞表面的自身抗原-抗体复合物发生解离，并在体外逆转补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的活性[33]。可见，羟氯喹对自身抗体诱导的免疫损伤具有保护作用，因此可能是一种潜在的治疗白癜风的药物，但尚需更多的临床研究。

1.2光线性皮病 研究表明，羟氯喹对慢性光化性皮炎、多形性日光疹等光线相关性疾病均有一定疗效[3]。

1.2.1迟发性皮肤卟啉病 迟发性皮肤卟啉病是一种铁代谢相关疾病，具有光敏症状[33]。目前低剂量的羟氯喹是迟发性皮肤卟啉病的治疗方法之一,可能与羟氯喹减少紫外线诱发反应的日光保护作用有关[34]。低剂量方案通常是指羟氯喹100～200 mg/d口服，每周2次[34]。停药指征是治疗至少持续1个月，且血清卟啉水平达到正常(9 g/L)[34]。

1.2.2环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿 环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿是一种少见的肉芽肿性皮肤病，其发病与光线有关[35]。有报道显示羟氯喹对其治疗同样有效[36-37]。Arzpayma和Macfarlane[36]对环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿患者给予羟氯喹治疗3个月后斑块完全消退。Can等[37]对使用局部类固醇治疗后症状没有改善的环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿患者予羟氯喹400 mg/d进行治疗，5个月后突起的红斑边界消退并变平，在随后的6个月中未见复发。Arzpayma和Macfarlane[36]报道患者停药3个月后疾病复发。故羟氯喹对环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿的治疗效果仍需大样本研究。

1.3其他 羟氯喹具有抗血栓、抗血脂作用。有研究报道，羟氯喹在抗中性粒细胞质抗体相关血管炎[38]、结节性多动脉炎[38]、过敏性紫癜/IgA血管炎[39]等血管炎中均有作用。故认为其对有血栓事件风险的系统性血管炎患者具有潜在的治疗价值[39]。羟氯喹对凝血途径、血管功能、脂质和葡萄糖谱的调节作用可能是治疗抗中性粒细胞质抗体相关血管炎的作用机制[39]。

羟氯喹/氯喹的抗真菌作用也被逐渐得到认识，虽然它们并不作为真菌疾病的一线治疗[33]，但已被证明具有体外抗真菌活性。有研究报道，氯喹/羟氯喹对烟曲霉和尼杜兰菌有直接的抗真菌作用[40]。

羟氯喹尚具有抗肿瘤作用。Amann等[41]报道了1例54岁男性原发性皮肤CD8+小/中型多形性T细胞淋巴瘤患者，表现为皮肤受累。小剂量X线放疗和局部应用激素治疗后疾病复发，采用低剂量全身激素(泼尼松7.5 mg/d)和羟氯喹(400 mg/d)治疗9个月后皮疹症状得到改善。

2 用药安全性

羟氯喹的不良反应除胃肠道反应、皮肤损害、血液系统损害等一般反应外，其主要的不良反应是眼部病变，包括可逆性病变(如眼调节反射障碍、角膜炎、角膜沉积等)及不可逆性病变(视网膜病变等)[2]。

眼部病变最常见的是角膜沉积，最严重的是视网膜病变[3]。目前对羟氯喹诱导视网膜病变的机制尚不清楚，羟氯喹在视网膜色素上皮中的积累为可能原因[27]。羟氯喹视网膜病变只有在视网膜变性进展后才会出现症状，表现为双侧、不可逆转的视力丧失[42]。现代视网膜成像技术(光学相干断层扫描和眼底自体荧光成像)结合中心视野检查可以在早期、症状出现前阶段检测到羟氯喹性视网膜病变[42]。使用最新技术估计服用羟氯喹超过5年的患者，视网膜病变的患病率为7.5%，服药超过 20年则患病率为20%～50%[42]。视网膜病变的发生不仅与羟氯喹的累积剂量有关，还与每日每公斤体重的剂量有关。最新指南对羟氯喹剂量的建议是在研究了羟氯喹诱导的视网膜病变风险后提出的，该指南建议的剂量为≤5.0 mg/(kg·d)(实际体重)[42]。还有建议采用交替日剂量来优化每日剂量，如每日400 mg和200 mg交替使用，可达到300 mg/d 的有效每日剂量[43]。英国皇家眼科学会[42]发表的对羟氯喹和氯喹使用者进行视网膜检查的指南指出了一个5×5法则：最好保持剂量≤5 mg/(kg·d)，并在使用5年后进行视网膜功能筛选。一项对近40年羟氯喹致视网膜病变的个案总结分析发现，患者出现视网膜损害的平均治疗时间为7年[44]。皇家眼科学会新指南[42]建议所有计划长期治疗的患者(羟氯喹>5年，氯喹>1年)应接受视网膜结构和功能的基线评估，最好是在开始治疗后6个月内(最晚是在12个月内)。美国眼科学会[45]则建议在治疗的第1年进行基线眼底检查，如果基线检查正常，对于剂量在接受范围且没有额外危险因素的患者，治疗5年内不需要进行眼科检查，而超过5年的患者应每年接受视网膜病变检查。具有额外危险因素的患者在治疗1年后即应每年接受检查。这些额外危险因素包括同时使用他莫昔芬、肾功能受损[估算的肾小球滤过率<0.06 L/(min·1.73 m2)]、黄斑病变、羟氯喹剂量超过5 mg/(kg·d)[42]。

3 小 结

羟氯喹在结缔组织病、免疫性疾病、光线性疾病、血管炎性疾病等皮肤科疾病中的应用前景广泛，在成人、孕妇及儿童中均可使用，但需严格掌握使用指征及用法、用量。羟氯喹的不良反应发生与其使用剂量，特别是每日每公斤体重剂量有关，现推荐羟氯喹用量最好应≤5 mg/(kg·d)，最大剂量≤400 mg/d。羟氯喹最需关注的不良反应是视网膜病变，建议在治疗前及治疗后每3～6个月均需进行视网膜结构和功能评估等相关眼科检查，同时应定期复查血常规、肝肾功能、心电图、彩色多普勒超声心动图等指标，根据检查结果及病情变化及时调整用药剂量。若出现最常见的恶心、呕吐等胃肠道不适表现，可予剂量减半或停药观察，症状缓解后仍可继续原剂量使用。而一旦发现视网膜病变应立即停药观察并且密切随访。在规范掌握使用指征的情况下羟氯喹是为一种安全有效的药物。