外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值在儿童细菌性脑膜炎和病毒性脑炎鉴别诊断中的应用

刘秀红，霍晓赛，贾克然，王宪灵，贺政新

(解放军白求恩国际和平医院 检验实验科，河北 石家庄050082)

脑炎/脑膜炎是指各种病原体，包括细菌、病毒和螺旋体等侵犯脑部或脊髓引起的急性炎症，主要症状表现有发热、头痛和颈项强直等[1]。根据引发脑炎病原体的不同，脑炎/脑膜炎主要分为细菌性和病毒性感染两种。据Hasbun[2]等的研究，引发中枢神经系统感染的主要病原有肠病毒(51.6%)、细菌(14.1%)和单纯疱疹病毒(8.3%)等。儿童是中枢神经系统感染性疾病的高发人群，如果在发病急性期得不到及时有效的治疗，可能会永久性的损伤神经系统，造成视觉、听觉和认知障碍等。由于细菌性和病毒性脑炎/脑膜炎的治疗方案完全不同，所以在临床实践中，对其进行快速准确的区分极为重要。

在临床症状难于鉴别的前提下，当前可用于脑炎/脑膜炎鉴别的实验室手段主要有微生物镜检培养、脑脊液常规和生化及PCR法等。这些方法都有各自的优缺点，难以完全满足临床需要。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)近年来因为简便，低廉，容易获得的优点，在临床诊疗中得到了广泛的应用，如肿瘤预后[3,4]、细菌深部感染早期判断[5]等。本研究通过收集整理2015年6月至2018年6月解放军白求恩国际和平医院109例明确脑炎/脑膜炎患儿的临床资料，回顾性的分析NLR在儿童脑炎/脑膜炎鉴别诊断的应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年6月至2018年6月在解放军白求恩国际和平医院确诊为脑炎/脑膜炎的儿童患者。纳入标准：①入组年龄范围：0-14岁；②细菌性脑炎/脑膜炎：临床实验室脑脊液微生物培养阳性，临床资料有明确的细菌性脑炎/脑膜炎诊断；③病毒性脑炎：脑脊液实验室检查符合病毒性脑炎的特点，临床资料有明确的病毒性脑炎诊断。排除标准：①合并其它部位严重感染者；②免疫缺陷性疾病患者。对照组纳入标准：同时期住院患儿中，符合年龄0-14岁，排除感染和血液病者。

1.2 标本采集

于患儿发热期在无菌条件下经静脉穿刺和腰椎穿刺获取外周血标本。不便静脉采血的患儿以末梢采血的方式收集静脉血。所有标本在2 h内完成检测。

1.3 NLR检测

用全自动血细胞分析系统Sysmex XT-4000i分析，所有试剂均为原厂配套。记录白细胞总数(WBC)，中性粒细胞绝对值(NEU)和淋巴细胞绝对值(LYM)。NLR的计算方法为NLR=NEU/LYM。

1.4 统计学分析

采用SPSS17.0和Graphpad prism 5.0统计软件进行数据分析。正态分布数据采用平均数±标准差表示，非正态分布数据采用中位数以及四分位间距表示。多组间计量资料采用方差分析(ANOVA)，多组计量资料均数与对照组均数比较采用Dunnett's多重比较检验。非正态计量资料比较采用单因素logistic回归分析，计数资料比较采用卡方检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较

根据上述病例纳入及排除标准，本研究自2015年6月至2018年6月我院病例中共纳入研究病例264例，其中细菌性脑膜炎31例，病毒性脑炎/脑膜炎78例，对照组155例。患儿一般临床资料、症状和结局如表1所示。本组研究对象细菌性脑膜炎以低龄婴儿为主，中位年龄2月，四分位间距1月至17月，病毒性脑炎/脑膜炎患儿中位年龄为60月，四分位间距28月至86月，细菌性脑膜炎患儿年龄显著低于病毒性脑炎/脑膜炎(P<0.0001)。性别分布在两组间无差异。各临床症状中，两组发热与颈项强直无差异，而抽搐(P=0.032)和意识障碍(P=0.009)差异显著。与病毒性脑炎/脑膜炎相比，细菌性脑膜炎住院天数(P<0.0001)明显更长，且预后差(P<0.0001)。

表1 细菌性脑膜炎和病毒性脑炎/脑膜炎患儿一般资料对比

*：P<0.05

2.2 不同年龄段脑炎/脑膜炎儿童NLR比较

根据儿童生理和免疫系统发育特点，结合本研究纳入人群，将研究对象按感染类型分为细菌性脑膜炎和病毒性脑炎/脑膜炎两组，按年龄分为<1岁，1-3岁以及>3岁3组。如表2所示，与对照组比较，细菌性脑膜炎各年龄组NLR值均高于对照同年龄组，差异有统计学意义(P<0.05)；病毒性脑炎/脑膜炎各年龄组NLR值均低于对照同年龄组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 不同年龄儿童细菌性脑膜炎与病毒性脑炎/脑膜炎NLR比较

*：和对照组比较，P<0.05

2.3 NLR诊断细菌性脑膜炎和病毒性脑炎/脑膜炎的评价分析

以敏感度为纵坐标，1-特异性为横坐标绘制NLR诊断细菌性脑膜炎和病毒性脑炎/脑膜炎受试者工作曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)(图1)。

A，细菌性脑膜炎<1岁组；B，病毒性脑炎/脑膜炎<1岁组；C，细菌性脑膜炎1-3岁组；D，病毒性脑炎/脑膜炎1-3岁组；E，细菌性脑膜炎>3岁组；F，病毒性脑炎/脑膜炎>3岁组。

图1NLR诊断儿童细菌性脑膜炎和病毒性脑炎/脑膜炎的ROC曲线

计算各ROC曲线下面积(area under curve,AUC)，依据ROC曲线选取约登指数(敏感度+特异性-1)最大处为Cut-off值，记录相应的敏感度和特异性并计算阳性预测值(positive predictive value,PPV)和阴性预测值(negative predictive value,NPV)，以评价NLR对细菌性脑膜炎和病毒性脑炎/脑膜炎的诊断价值(表3)。可见，NLR对细菌性脑膜炎<1岁组无明显诊断效能，对病毒性脑炎/脑膜炎1-3岁组和>3岁组诊断效能较好，对细菌性脑膜炎1-3岁组和>3岁组及病毒性脑炎/脑膜炎< 1岁组有很好的诊断效能。

表3 NLR诊断细菌性脑膜炎和病毒性脑炎/脑膜炎ROC曲线评价分析

3 讨论

儿童时期，细菌性脑膜炎和病毒性脑炎/脑膜炎是发病率较高且危害较大的中枢神经系统感染性疾病。本研究收集的临床资料显示，细菌性脑膜炎的发病年龄明显低于病毒性脑炎/脑膜炎(P<0.0001)。按年龄组划分，70%的细菌性脑膜炎患儿分布于<1岁年龄组，而69.23%的病毒性脑炎/脑膜炎患儿分布于>3岁组，与相关文献报道一致[6,7]，同时也提示，发病年龄有助于初步鉴别出现中枢神经系统感染症状的患儿。与病毒性脑炎/脑膜炎相比，细菌性脑膜炎患儿临床症状更重，出现抽搐(P=0.032)和意识障碍(P=0.009)的比例显著增加；细菌性脑膜炎预后更差，住院天数比病毒性脑炎/脑膜炎更长(P<0.0001)，且放弃治疗和死亡的患儿更多(P<0.0001)。

NLR作为一种新的炎性标志物，综合考虑了中性粒细胞和淋巴细胞之间的平衡，相对WBC和NEU等计数指标更为稳定，受生理和应激的影响较小。Naess等[8]的研究证实，细菌感染引起发热的患儿NLR明显高于病毒感染患儿，与本研究结果一致。儿童在不同的发育阶段，血细胞组成比例不断发生生理性变化，因此必须考虑年龄对NLR的影响[9]。本研究根据血液和免疫系统发育特点，将纳入研究的儿童分为<1岁，1-3岁和 >3岁三组，以对同年龄照组为参照绘制ROC曲线可见NLR对细菌性脑膜炎<1岁组无明显诊断效能(P=0.69)，可能需要结合降钙素原[10]，C-反应蛋白[11]等指标进行诊断。本研究<1岁组细菌性脑膜炎患儿多为<1月的新生婴儿，其血液和免疫系统发育尚不完善，可能对重症感染的反应性与大龄儿童有所区别。Alkan Ozdemir S等[12]认为NLR可用来预测早产儿细菌性血流感染，与我们的结论不同；但其研究对象主要集中在2-3月龄婴儿，略大于本研究调查对象，婴儿间月龄差异是否与感染反应性有关还有待进一步研究。

值得注意的是，NLR在细菌性脑膜炎1-3岁组，>3岁组和病毒性脑炎/脑膜炎<1岁组表现出极佳的诊断性能，是这些年龄段诊断/鉴别细菌性脑膜炎和病毒性脑炎/脑膜炎很好的指标，但本研究在这三个年龄段纳入的样本数较少，今后研究中还要继续增加样本量以进一步观察NLR的诊断价值。