半乳糖凝集素-3和氨基末端脑钠肽前体对射血分数保留的心力衰竭诊断及预后评价的价值

孟 君,王淑伟,荆全民

(1.吉化集团公司总医院 心内科,吉林 吉林132021;2.北部战区总医院 心血管病研究所,辽宁 沈阳110045)

射血分数保留的心力衰竭(HFpEF,Heart failure with preservede-ejection fraction)既往多被称为舒张性心力衰竭(DHF)，是在左心室射血功能正常的情况下，以舒张功能下降为表现的一组复杂的临床综合征。随着诊断手段的不断精进，HFpEF的检出率日益增加，有研究表明HFpEF占心力衰竭的50%以上[1]，再住院死亡率5年达65%。本研究主要通过采集HFpEF患者的入院半乳糖凝集素-3(Galectin-3)水平，观察其在心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的HFpEF患者中的浓度是否存在差异，对于HFpEF患者的早期诊断,预后判断的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月-2017年8月在“吉化总医院”心内科住院，年龄70岁以上且确诊为HFpEF的患者共137例。纳入标准：①具备典型心衰的临床症状和体征。②心脏彩超提示:LVEF≥50%且左心室不大，左室舒张功能减低。③BNP>35 pg/ml或NT-proBNP>125 pg/ml。排除标准：收缩性心衰、心房纤颤、心包缩窄、先天性心脏病、限制性心肌病、心房粘液瘤、肾衰竭、心脏瓣膜病、肺心病等。

1.2 实验方法

1.2.1纳入的137例病例依据纽约心功能分级进行分组，共分为3组。分别为：心功能Ⅱ级组61例(44.53%)，心功能Ⅲ级组48例(35.03%)，心功能Ⅳ级组28例(20.44%)。于入院后第二天分别采集3组患者的空腹晨血。应用ELISA方法检测Galectin-3。应用Roche电化学发光仪及其配套检测试剂盒测定NT-proBNP。比较3组患者血清Galectin-3和NT-proBNP水平变化是否与心功能呈明显相关性。

1.2.2对所有HFpEF患者进行12个月的隨访，观察心血管不良(MACE)事件的发生，通过ROC曲线寻找Galectin-3临界值，按照Galectin-3临界值分为Galectin-3高值组和Galectin-3低值组，比较两组患者住院期间和出院12个月MACE事件的发生率。

1.3 统计学方法

连续型变量使用“均数±标准差”表示，分类型变量使用“例数(百分比)”表示。连续型变量组间差异的显著性检验采用“方差分析”(ANOVA)，计数资料采用“chi-square”检验。连续型变量间的相关性检验使用“pearson相关性分析”。将MACE作为结局事件(包括住院期间和随访12个月发生MACE)，使用Galectin-3来预测MACE事件，绘制ROC曲线，获得AUC(曲线下面积)及Galectin-3截断值[截断值确定方法：约登指数(Youden’s index，在流行病学统计学中表示检验方法发现真正病人与非病人的总能力，约登指数=灵敏度+特异度-1。指数的最大值，即最佳临界点]。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同心功能分级组间血清NT-proBNP与Galectin-3比较

血清NT-proBNP 和 Galectin-3 水平随心功能分级的增加而升高(F分别为46.160和27.440)，组间两两比较，差异均有显著性统计学意义(P<0.001)。与HFpEF患者的心衰严重程度呈正相关(见表1)。血清NT-proBNP与Galectin-3水平呈正相关(相关系数为0.815，P<0.001)。

表1 心功能分级不同组别间血清NT-pro-BNP和Galectin-3水平的差异性比较

注：与心动能Ⅱ级组比较aP<0.05;与心功能Ⅲ级组比较bP<0.05。

2.2 利用ROC曲线分析确定Galectin3的临界值

ROC曲线结果显示：患者血清Galectin3表达水平对HFpEF患者MACE事件的发生有良好的预测价值。 从Area Under the Curve的结果可知，Galectin3预测MACE事件的ROC曲线下面积为0.797(95%置信区间：0.716-0.878，P<0.001)。Galectin3的截断值为25.65(ng/ml)，此时的灵敏度和特异度分别为0.757和0.680(见图1和表2)。

图1 Galectin-3预测MACE事件的ROC曲线

表2 Galectin3的临界值

2.3 Galectin-3对HFpEF患者随访12个月MACE事件的预测价值

Galectin3临界值为25.65(ng/ml)，根据Galectin3的截断值获得住院期间和随访12个月MACE的事件数，卡方检验结果显示：住院期间Galectin-3低值组和Galectin-3高值组恶性心律失常发生的概率存在差异，且差异具有统计学意义(卡方值6.660，P<0.05)。随访12个月MACE，Galectin-3低值组和Galectin-3高值组因心衰再住院和恶性心律失常发生概率存在差异，且差异具有统计学意义(卡方值分别为13.374和8.053，P值分别为0.000和0.006)。Galectin-3高水平者，其MACE事件发生率显著升高。见表3。

3 讨论

Galectin-3近年来被发现与心室重构的发生、发展有关，可反映患者心肌重构的活性[2，3]。Felker GM等[4]对心功能分级不同的心衰患者进行了关于血清Galectin-3水平的对照研究，Galectin-3水平随心功能分级的增高而升高，与心衰的严重程度成正相关，同时与血清肌酐水平、NT-proBNP水平呈正相关，证实了Galectin-3与心衰程度紧密相关。

表3 Galectin-3低值组和Galectin-3高值组住院期间、随访12个月MACE事件差异性分析

本实验对HFpEF患者进行对照研究，并按NYHA分级，对心功能分级不同的3组HFpEF患者中血清Galectin-3水平进行差异性比较。证实Galectin-3水平与HFpEF患者心衰的严重程度呈正相关。同时对Galectin-3与NT-proBNP水平进行相关性研究，发现二者呈正相关性。

心室重构的重要标志是成纤维细胞、巨噬细胞的活化。故而，近年来许多学者逐渐聚焦于研究Galectin-3水平与心血管不良事件发生率。De Boer等[5]对左室射血分数(LVEF)正常或降低的心力衰竭患者进行随访，共纳入患者592例，隨访时长18个月，结果显示：在HFpEF患者中Galectin-3的预测价值高于射血分数下降(HFrEF)患者。Motiwala等[6]对151例HFpEF患者发病时的Galectin-3水平进行测定，并进行10个月的随访，该实验证明持续的Galectin-3高水平者，以及从低水平升高者，其MACE事件发生率显著升高，提示Galectin-3可成为评估心哀预后的指标之一。Jennifer等[7]研究Galectin-3与新发心力衰竭发生率、全因死亡率的关系，随访时间长达10年，结果证实：Galectin-3水平与心衰的发生风险紧密相关，同时在预测全因死亡率上有重要意义。另有研究表明Galectin-3可作为一种“上游“生物标志物，在评估临床疾病前心肌恶化的风险方面发挥作用[8]。

本研究通过对所有入组患者进行12个月的随访，记录MACE事件的发生，通过ROC曲线测定 Galectin-3临界值为25.65ng/ml(此时的灵敏度和特异度分别为0.757和0.680)。以此数值为界，将137例患者分为Galectin-3高值组(60例)和Galectin-3低值组(77例)，对比心血管MACE事件的发生率。实验证明：Galectin-3高值组患者的MACE事件发生率分别为：心衰再住院38.3%，恶性心律失常10.0%，心源性死亡5.0%，较Galectin-3低值组MACE事件(心衰再住院治疗11.7%，恶性心律失常0%，心源性死亡0% )对比，发生率明显升高，其中高、低水平组因心衰再住院和恶性心律失常发生概率存在明显差异，且差异具有统计学意义。HFPEF患者在Galectin-3水平超过25.65 ng/ml时，近期不良心血管事件的发生率显著增高。但诱发心衰加重的病因不可控，本实验未对随访期间患者发生MACE事件时针对Galectin-3进行测量，故不能确定患者发生MACE事件时Galectin-3是否仍为高水平状态，在今后的研究中可做改进。

本研究表明， 对于Galectin-3>25.65 ng/ml的HFpEF患者，其MACE事件发生率显著高于Galectin-3低水平组。因此可以认为Galectin-3作为诊断射血分数保留心力衰竭、评估病情严重程度及短期预后的一种新型生化标志物。尤其是Galectin-3不似NT-proBNPB依赖容量负荷，具有早期诊断的优势。