Lee氏分级和牛津分型在IgA肾病中应用和临床意义

付双双，杨伊雅，梁玉梅，殷 薇，刘抗寒，陈 莹，陈愔音，罗 逊

[湖南省人民医院(湖南师范大学附属第一医院) 肾脏免疫科,湖南 长沙410002]

IgA肾病是我国乃至全世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，是导致终末期肾脏病的主要原发病，其确诊需依靠肾活检免疫病理学检查。早期观点认为IgA肾病是一良性过程，预后良好。随着研究深入和随访期延长，有相当一部分患者的病程呈进展性，高达50%的患者在20-25年内逐渐进入终末期肾脏病。IgA肾病的评估方法包括病理分型、临床指标等。Lee氏分级和牛津分型是目前临床应用最广泛的IgA肾病病理分型方法。本研究探究Lee氏分级和牛津分型与临床指标之间的相关性，为临床制定个体化治疗方案及判断预后提供依据。

1 材料与方法

1.1 临床及病理资料

2017年8月至2018年8月在湖南省人民医院(湖南师范大学附属第一医院)肾脏免疫科住院行肾活检术的患者共262例。排除继发性IgA肾病(过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、肝硬化、糖尿病、乙型肝炎病毒感染、肿瘤等)，选取经光镜、电镜和免疫病理学确诊为原发性IgA肾病70例，去除临床及病理资料不全的病例(3例)，共入选67例患者的临床及病理资料。采用MDRD公式计算估计肾小球滤过率(eGFR)。

1.1.1收集临床资料 收集患者的一般资料，包括性别、年龄、病程、肉眼血尿病史、镜下血尿史、高血压病史(收缩压、舒张压)、临床表现等。收集临床指标：血红蛋白、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、血胱抑素C、eGFR、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白、血清C3、血清C4、血清IgA、血清IgM、血清IgG、血浆活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆凝血酶原时间(PT)、血浆凝血酶时间(TT)、血浆纤维蛋白原(Fbg)、血浆凝血酶原活动度(PTA)、血浆国际标准化比值(INR)。

1.1.2完善肾活检，收集病理资料 在彩超引导下行经皮肾穿刺活检术取得肾组织，肾组织标本石蜡包埋切片厚度2-3 μm，常规HE、PAS、PASM和Masson染色；冰冻切片厚度4-5 μm，直接免疫荧光法检查IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fib、ALB；间接免疫荧光检查HBsAg和HBcAg、HBeAg。

1.1.3临床病理诊断和分型标准 按临床表现分：无症状性血尿、伴或不伴轻度蛋白尿型(<1 g/d)；反复发作肉眼血尿型；慢性肾炎综合征型；肾病综合征型；急性肾损伤型。

病理诊断采用两种方法进行分型：Lee氏分级和IgA肾病牛津分型。Lee氏分级标准[1,2]：Ⅰ级：肾小球基本正常，偶见局灶节段性系膜细胞轻微增生，肾小管和肾间质基本正常；Ⅱ级：半数以下肾小球的系膜细胞和基质局灶节段性轻度增生，节段性中度加重或硬化，或可见小新月体，肾小管和肾间质基本正常；Ⅲ级：肾小球系膜细胞和基质弥漫性轻至中度增生，局灶节段性加重，偶见球囊粘连和小新月体，肾小管局灶性萎缩，肾间质局灶性单个核细胞浸润；Ⅳ级：肾小球系膜细胞和基质弥漫中重度增生，45%以下的肾小球可见新月体和硬化，肾小管多灶状萎缩，肾间质多灶状单个核细胞浸润伴纤维化；Ⅴ级：肾小球病变与Ⅳ级相似，但更严重，或45%以上的肾小球可见新月体，肾小管和肾间质病变与Ⅳ级相似，但更严重。

IgA肾病牛津分型标准[1,2]：(1)系膜细胞增生(M0/1)：50%肾小球系膜区超过3个系膜细胞即为M1；(2)内皮细胞增生(E0/1)无或有；(3)节段性硬化或粘连(S0/1)无或有；(4)肾小管萎缩或肾间质纤维化(T0/1/2)：≤25%为T0，>25%-50%为T1，>50%为T2；(5)细胞或纤维细胞新月体(C0/1/2)：没有新月体为C0，<25%为C1，>25%为C2。

1.2 统计学分析

病理分级和临床指标的单因素分析采用logistic 回归分析，数据采用R 4.3.2版本程序进行统计，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

IgA肾病患者占同期总肾活检病例的36.7%，67例IgA肾病患者男女比例为28∶39，平均年龄(36.15±11.86)岁，平均病程(19.65±29.55)个月。

2.2 临床类型分布

Ⅰ)无症状性血尿、伴或不伴轻度蛋白尿型：该型起病隐匿，临床表现为无症状性血尿、伴或不伴轻度蛋白尿(<1 g/d)，肾功能正常，共27例(40.3%)。

Ⅱ)反复发作肉眼血尿型：多有上呼吸道感染，出现全程肉眼血尿，多无伴随症状，少数患者有排尿不适或胁腹部不适，共4例(6%)。

Ⅲ)慢性肾炎综合征型：临床表现为镜下血尿、不同程度的蛋白尿(常>1 g/d，但少于大量蛋白尿)，常伴有高血压、水肿及肾功能损害，共26例(38.8%)。

Ⅳ)肾病综合征：临床表现为大量蛋白尿(>3.5 g/d)、低白蛋白血症(<30 g/L)、水肿或(和)高脂血症，共8例(11.9%)。

Ⅴ)急性肾损伤：①急进性肾小球肾炎：表现为血尿、蛋白尿、水肿及高血压，肾功能迅速恶化，很快出现少尿或无尿，病理检查为新月体肾炎，共1例(1.5%)。②急性肾小管损害：一般由肉眼血尿所致红细胞管型阻塞肾小管，常为一过性AKI，共1例(1.5%)。

2.3 病理类型分布

Lee氏分级中，Ⅰ型：2例(3.0%)，Ⅱ型：19例(28.4%)，Ⅲ型：27例(40.3%)，IV型：7例(10.4%)，Ⅴ型：12例(17.9%)。无症状性血尿、伴或不伴轻度蛋白尿型Lee氏分级多为Ⅱ型或Ⅲ型；慢性肾炎综合征型除I型外，其它类型均有分布；肾病综合征型集中在Ⅱ型或Ⅴ型；反复发作肉眼血尿型和急性肾损伤型尚看不出其分布趋势。详见表1。

表1 各种临床分型IgA肾病患者Lee氏分级情况[n(%)]

牛津分型中，系膜细胞增生：M0：5例(7.5%)，M1：62例(92.5%)；内皮细胞增生：E0：47例(70.1%)，E1：20例(29.9%)；节段性硬化或粘连：S0：45例(67.2%)，S1：22例(32.8%)；肾小管萎缩或肾间质纤维化：T0：46例(68.7%)，T1：10例(14.9%)，T2：11例(16.4%)；C0：35例(52.2%)，C1：25例(37.3%)，C2：7例(10.5%)。无症状性血尿、伴或不伴轻度蛋白尿型患者牛津分型多为M1E0S0T0C0，C病变相对较轻；其它临床类型患者的MESTC积分尚无法完全评估其倾向性。详见表2。

表2 各种临床分型IgA肾病患者牛津分型情况[n(%)]

注：Ⅰ：无症状性血尿、伴或不伴轻度蛋白尿型；Ⅱ：反复发作肉眼血尿型；Ⅲ：慢性肾炎综合征型；Ⅳ：肾病综合征型；Ⅴ：急性肾损伤型

2.4 Lee氏分级、牛津分型细胞或纤维细胞新月体(C)与临床指标的关系

Lee氏分级与eGFR呈正相关，且有统计学意义(P<0.05)。细胞或纤维细胞新月体病变与24小时尿蛋白定量、血浆纤维蛋白原呈正相关，且有统计学意义(P<0.05)。见表3。

3 讨论

IgA肾病的发生具有广泛性和异质性，临床、病理复杂多样。多项研究发现临床指标或组织学病变对IgA肾病的预后具有预测价值[5-7]，但结论不一。Lee氏分级系统是1982年由Lee等提出，临床应用较广泛，研究认为Ⅰ—Ⅲ级预后较好，Ⅳ级和Ⅴ级预后较差[8]。然而，Lee氏分级中模糊的术语(如绝大多数、偶尔、常见、局部)使之应用受限。2009年国际IgA肾病协助组发表了IgA肾病牛津分型，包括系膜细胞增殖(M0/1)、内皮细胞增殖(E0/1)、节段性硬化和粘连(S0/1)和肾小管萎缩或肾间质纤维化(T0/1/2)四项影响预后的病理指标。2016年的牛津分型更新版本加入了新月体病变(C0/C1/C2)，认为新月体也是影响预后的独立影响因素。

本研究发现：无症状性血尿、伴或不伴轻度蛋白尿型患者Lee氏分级多为Ⅱ型或Ⅲ型；慢性肾炎综合征型患者Lee氏分型多为Ⅱ—Ⅴ型；肾病综合征型集中在Ⅱ型或V型；血尿、伴或不伴轻度蛋白尿型患者牛津分型多为M1E0S0T0C0，C病变相对较轻；该结果与临床预后基本相符。eGFR是评价肾功能的最常用指标，研究认为IgA肾病患者的eGFR水平与预后相关[9-11]，本研究发现Lee氏分级与eGFR呈正相关。有研究[12-14]表明：蛋白尿与预后相关，大量蛋白尿是预后不良的表现；本研究发现24小时尿蛋白定量与C病变呈正相关。除此之外，本文还发现C病变与血浆纤维蛋白原呈正相关，提示血浆纤维蛋白原参与IgA肾病的临床病理过程。

表3 Lee氏分级、细胞或纤维细胞新月体(C)与临床指标的单因素logistic 回归分析

综上，对于eGFR下降、24小时尿蛋白定量升高、血浆纤维蛋白原升高与病理分型相关，上述指标异常的患者应及时行肾活检，明确病理分级，给予个体化治疗，改善预后。然而，本研究因样本量较少，致使某些临床类型的临床、病理分析困难，拟扩大样本量，进一步探讨IgA肾病病理分型与临床指标间的联系。