艾拉光动力疗法治疗手多发皮肤寻常疣的临床效果

潘延斌　谭美乐　杨猛　覃文飞　黄榆秀　蒙世豪　黄耀辉　李建民

【摘要】 目的：探讨艾拉（5-氨基酮戊酸）光动力疗法治疗手多发皮肤寻常疣的效果。方法：选择笔者所在医院皮肤科门诊2015年5月-2018年2月收治并符合纳入标准的手多发皮肤寻常疣患者52例，随机分成治疗组26例及对照组26例。治疗组使用5-氨基酮戊酸光动力疗法（5-ALA-PDT），对照组予液氮冷冻法治疗。比较观察两组患者连续治疗3次后寻常疣的皮损清除率及随访第4、8、12周的复发率，并采用免疫组化法检测两组患者寻常疣治疗前、治疗刚结束时及治疗12周后皮损组织中HBD-2的表达情况。对检测结果进行分析。结果：经过3次治疗后，治疗组和对照组皮损清除率分别为92.59%、71.42%，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗组第4、8、12周复发率分别为3.84%、11.54%、11.54%，而对照组相同时段复发率分别为11.54%、19.23%、38.46%。随访第4、8时两组复发率差异无统计学意义（P>0.05），而第12周时两组复发率比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前、治疗刚结束时皮损部位HBD-2表达情况差异无统计学意义（P>0.05），治疗12周后采用5-ALA-PDT的治疗组HBD-2表达低于单纯液氮冷冻法治疗的对照组组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：艾拉光动力疗法是治疗手多发皮肤寻常疣有效方法之一，具有临床治愈率高且复发率低的优势，临床上值得推广应用。

【关键词】 寻常疣; 氨基酮戊酸光动力疗法; 液氮冷冻法; HBD-2

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.22.075 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2019）22-0-03

寻常疣（human papilloma virus，HPV）是由人乳头瘤病毒感染引起的一种良性皮肤肿瘤，以手、足最常見，病毒分型为HPV-l、2、4、7。临床多表现为逐渐扩大至豌豆大或更大的单个针尖大小的丘疹[1]。人β-防御素-2（human β-defensin-2，HBD-2）是人体中第一个被发现的可诱导性表达的防御素，对细菌、真菌、病毒等微生物均有很强的杀伤活性[2]，当其受到促炎症细胞因子和微生物等刺激后，其在组织中的表达迅速上调。局部的HPV感染可通过诱导HBD-2的表达的方式来减少病毒侵入皮肤。5-氨基酮戊酸光动力疗法（5-aminolevulinicacid photodynamic therapy，5-ALA-PDT）以其简单、高效、低复发率、无明显痛苦、并发症少的突出优势，属近年来治疗寻常疣等皮肤疾病应用较多的一种新疗法[3]。5-ALA-PDT可有效杀死受感染的细胞但其邻近的正常组织则不受任何影响[4]。2015年5月-2018年2月，笔者科室采用艾拉光动力疗法治疗手部多发皮肤寻常疣，并与单用液氮冷冻法单纯液氮治疗比较疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择笔者所在医院皮肤科门诊于2015年5月-2018年2月收治并符合纳入标准的手多发皮肤寻常疣患者52例（225个皮损）。入选标准：（1）所有患者均经科室临床确诊;（2）无激光、液氮冷冻与5-ALA-PDT使用禁忌证;（3）选取患者均具有良好的治疗依从性;（4）治疗前1周均未服用过光敏药物;（5）每例患者入选≤5个皮损。排除标准：（1）已知患有皮肤光过敏症、卟啉症的患者;（2）已知对试验用药（卟啉类）及其化学结构类似药物有过敏史者;（3）患处并发有其他可能会影响疗效评价的疾病;（4）有严重的瘢痕体质、严重免疫功能低下者;（5）未按要求治疗及复诊者;（6）患有严重内脏疾病、怀孕、哺乳期妇女。其中男30例，女22例，年龄18～56岁，平均（25.57±3.32）岁;病程1.3～13.5个月，平均（5.7±1.2）个月。采用数字表随机法将入选的病例分为治疗组和对照组，治疗组26例（共118个皮损）采用艾拉光动力治疗，对照组26例（共107个皮损）采用单纯液氮冷冻法治疗。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者均自愿接受5-ALA-PDT及物理治疗，均阅读了受试须知并签署书面知情同意书。

1.2 试剂和仪器

光敏剂为外用盐酸氨酮戊酸散（商品名艾拉，上海复旦张江生物医药股份有限公司），液态温敏凝胶（上海复旦张江生物医药有限公司生产），照射仪采用欧美娜红光治疗仪，波长为（633.0±5.0）nm，能量密度126 J/cm2。

1.3 方法

对照组26例患者每次只冻2～3枚，尽量选取最早出现的皮损进行治疗。用棉签蘸取-196 ℃液态氮气对皮损进行涂按，使皮损部位发白。移走棉签待冷冻部位恢复正常皮肤颜色后再次重复操作1次，至此完成1次治疗，治疗1周后复查，连续治疗3次，对于皮损清除不彻底的患者根据病情追加治疗疗程。冷冻时应注意冷冻次数，并根据皮损大小选择相当的冷冻头用于治疗，冷冻后1周尽量减少局部沐浴，勿搔挠疱，以免引起感染，冷冻结痂后，禁忌用手剥离，让其自然脱落，以免感染或瘢痕形成。治疗组26例患者外用5-ALA配制成20%浓度的液态凝胶，避光环境下均匀涂抹在皮损及其周围1 cm以内的皮肤及黏膜上。黑色塑料薄膜封包3～4h后用欧美娜红光治疗仪垂直照射，波长为（633.0±5.0）nm，能量密度126 J/cm2，每一部位照射20 min。治疗过程中患者使用护目镜，治疗结束后冷敷30 min，嘱患者注意防晒，忌食辛辣刺激食物。两组疗程结束后4周判定疗效并随访3个月。

1.4 观察指标及疗效评估标准

以皮损清除率为指标，皮损清除率=（治疗前皮损数目-治疗后皮损数目）/治疗前皮损数目×100%。痊愈：皮损清除率100%;显效：皮损清除率70%～99%;好转：皮损清除率20%～69%;无效：皮损清除率<20%[5]。对两组痊愈患者分别在治疗后1、2、3个月进行随访，以观察复发情况，复发为原皮损部位出现新生皮损。分别取寻常疣患者治疗前、治疗刚结束及治疗12周后组织进行免疫组化检测，具体操作步骤见图1。免疫组化检测HBD-2结果判定：细胞胞质出现棕黄色颗粒为结果阳性细胞，不出现即为阴性。每张切片在光学显微镜的400×视野下均选取5个不重叠的代表部位，用计算机图像分析仪测定平均灰密度值，对数据进行统计学分析。

1.5 统计学处理

所有数据均经SPSS 18.0统计软件进行分析。计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组皮损清除情况比较

连续治疗3次后，治疗组和对照组皮损清除率分别为92.37%（109/118）、71.96%（77/107），差异有统计学意义（字2=16.314，P<0.001）。

2.2 两组复发情况比较

52例患者随访第4周、8周、12周后，治疗组第4、8、12周复发率分别为3.84%（1/26）、11.54%（3/26）、11.54%（3/26），而对照组相同时段复发率分别为11.54%（3/26）、19.23%（5/26）、38.46%（10/26）。治疗第4、8周时两组复发率差异无统计学意义（字2=1.0834，P>0.05;字2 =0.591，P>0.05），第12周时两组复发率比较差异有统计学意义（字2=5.026，P<0.05）。

2.3 两组HBD-2表达情况比较

两组患者皮肤组织可见角化过度、角化不全、棘层肥厚和乳头瘤样增生。均可在基底层，在毛囊、皮脂腺、小汗腺及血管壁见到HBD-2表达。治疗前、治疗刚结束时两组患者皮损部位HBD-2表达情况差异无统计学意义（P>0.05），治疗12周后治疗组皮损部位HBD-2表达低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

3 讨论

光动力疗法是以光或光敏剂或氧的相互作用为基础的最早运用于肿瘤的治疗新型疾病治疗手段[6]。借助某些特定的、具有靶向性作用的药物（光敏剂）进入患者体内是其理论基础，药物会动态浓集于体内生长异常的组织（如肿瘤、尖锐湿疣、鲜红斑痣、疣体等），经过一定波长光辐照，使其所摄入药物（光敏剂）发生光动力学以及酶化反应而产生单线态氧等活性氧物质，产生细胞毒性作用，使浓集于体内异常组织处细胞死亡，并由之造成细胞器损伤而破坏靶组织，最终达到治疗疾病目的[7]。研究发現病灶局部HPV病毒载量降低的机制可能与ALA-PDT治疗后感染病毒的细胞凋亡、 坏死和脱落有关[8]。国内外均有研究报导ALA- PDT治疗皮肤寻常疣可有效缩短病程[9]。

5-ALA是体内血红素合成过程中的前体物，在细胞内可转化为光敏性的原卟啉Ⅸ。正常情况下，因体内所含5-ALA量少并不会产生光敏作用。病灶区域被敷上大量外源性5-ALA后，5-ALA可选择性地进入那些被HPV病毒感染且增生异常活跃的细胞中，转化为具有光敏作用的原卟啉Ⅸ，经过特定波长的光照射后，被HPV感染的组织会坏死、凋亡，但正常细胞不受影响[10]。5-ALA-PDT治疗HPV感染的相关皮肤病具有复发率低而安全性高的特点，近年广被选用治疗皮肤相关性疾病。

本次研究观察到，连续治疗3次后，治疗组皮损清除率为92.37%，显著高于对照组的71.96%（P<0.05）;治疗组第4、8、12周的复发率分别为3.84%、11.54%、11.54%，而对照组相同时段的复发率分别为11.54%、19.23%、38.46%，随访第4、8周时两组复发率未见明显差异，而第12周时两组复发率比较差异有统计学意义（P<0.05），这一结果与王明等[11]研究表明的ALA-PDT疗法治疗寻常疣较冷冻疗法复发率低的结论一致。两组患者治疗前、治疗刚结束时皮损部位的HBD-2的表达情况无明显差异，于治疗12周后艾拉光动力法治疗组的HBD-2的表达要低于单纯液氮冷冻治疗组，且差异有统计学意义。这与国内学者报道结果相一致[12]。治疗中可观察到大多数多发性寻常疣患者仅行少数皮损直接治疗，其余皮损也可在较短时间内完成消退的现象，考虑与细胞免疫状态改善有密切关系[13]。提示我们在治疗多发性寻常疣的时候可针对少数初发皮损治疗，一定程度上减轻了患者治疗过程中的痛苦。

综上所述，对于手部多发皮肤寻常疣的治疗，艾拉光动力疗法相比单纯纯液氮冷冻法，有皮损清除率高、复发率低的优势，值得临床借鉴及推广使用。

参考文献

[1]王秀丽，王宏伟，乐嘉豫.关注某些HPV相关性皮肤病的诊断与治疗[J].中华皮肤科杂志，2008，41（5）：279-281.

[2]章莉，顾科峰，邵海兴，等.尖锐湿疣皮损中β防御素2的表达[J].中国艾滋病性病，2012（12）：885-886.

[3] Yang Y G，Zou X B，Zhao H，et al.Photodynamic therapy of condyloma acuminate in pregnant women[J].Chin Med J，2012，125（16）：2925-2928.

[4]张建平，周宗立，邵祺.他扎罗汀联合咪喹莫特外用治疗扁平疣的疗效观察[J].中国皮肤性病学杂志，2010，24（3）：240.

[5]李强，焦彬，党育平，等.不同浓度5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗面部泛发性扁平疣临床观察[J].实用皮肤病学杂志，2015，8（2）：95-98.

[6] Gong H，Chao Y，Xiang J，et al.Hyaluronidase to enhance nanoparticle-based photodynamic tumor therapy[J].Nano Letters，2016，16（4）：2512-2521.

[7]王夏青，王晓霞，李轶雯，等.ALA光动力联合中药保留灌肠治疗AIDS合并肛管尖锐湿疣临床观察[J].中国艾滋病性病，2017（1）：77-79.

[8]张云峰，缪飞，王宏伟，等.氨基酮戊酸光动力治疗尖锐湿疣局部免疫反应的研究[J].中华皮肤科杂志，2013，6（5）：309-312.

[9] Chang Y C，Yu C H.Successful treatment of oral verrucous hyperplasia with photodynamic therapy combined with cryotherapy—Report of 3 cases[J].Photodiagnosis and Photodynamic Therapy，2014，11（2）：127-129.

[10]陈小敏.5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗扁平疣疗效观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2013，34（16）：2379-2380.

[11]王明，叶发舜，傅珊虹，等.5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗寻常疣的临床观察 [J].临床皮肤科杂志，2012，7（41）：442.

[12]刘杰，袁静萍，罗波，等.液氮冷冻联合光动力疗法对尖锐湿疣患者HPV感染的影响[J].中华物理医学与康复杂志，2013，35（7）：568-569.

[13]刘金耀，液氮冷冻治疗多发性寻常疣及免疫学观察[J].中华皮肤科杂志，1994，27（1）：28-29.

（收稿日期：2019-03-14） （本文编辑：马竹君）