儿童肾脏疾病谱变迁：单中心1 136例儿童肾活检数据分析

张晓娥 王 平 郝 胜 康郁林 匡新宇 钮小玲 冯 丹 张 彬李 治 金 晶 朱光华 黄文彦 吴 滢

世界范围内，儿童慢性肾脏病的发病率和患病率均日益上升[1]，其不同的病理类型决定了其不同的治疗效果和预后。肾组织活检术是诊断肾脏疾病最可靠的方法，对正确诊断、治疗指导和预后判断具有重要意义。目前国内更多研究关注于组织病理学和临床关系的探讨，注重病理分析的相关研究有限。故本研究回顾性分析2010年1月至2017年12月8年间在上海市儿童医院肾脏科接受肾活检的患儿病理资料，初步了解儿童肾脏疾病组织病理学变化特点和流行病学趋势。

对象和方法

纳入和排除标准(1) 2010年1月至2017年12月间行肾活检并已除外肾活检禁忌症的患儿；(2) 患儿行肾活检时年龄≤18岁;(3) 排除肾活检光镜下肾小球<5个的患儿。

肾活检活检穿刺方法应用超声引导下的穿刺枪自动活检术。对配合不理想的患儿行全身麻醉后进行穿刺术。肾穿刺术均经过患儿家长签署手术同意书。

肾组织病理学检查按肾活检常规，切片厚度2～3 μm，将肾穿刺标本分别进行光镜、免疫荧光和电镜检查。

肾组织病理诊断病理分类参照世界卫生组织1982年制定[2]及1995年修订[3]的肾小球疾病病理学分类标准，并综合中国2001年制定的肾活检病理诊断标准指导意见[4]，部分结合临床资料明确诊断。其中，微小病变型肾病(minimal change disease，MCD)诊断标准为临床表现仅为肾病综合征，光镜下病变轻微或无明显病变，免疫荧光阴性或微弱阳性，电镜下仅见肾小球上皮细胞足突广泛融合或微绒毛样变，而轻微病变(glomemlar minor lesion，GML)诊断标准为临床表现为镜下血尿和(或)蛋白尿，光镜下病变轻微或无明显病变，可有轻微的系膜细胞增生，免疫病理为阴性或微弱阳性，电镜下无特征性病变。系膜增生性肾炎诊断标准为光镜下系膜细胞和基质可呈轻度、中度或重度弥漫性增生，免疫病理为阴性或以IgG和C3(非IgA、IgM、C1q为主的沉积)呈强弱不等地在系膜区沉积，电镜下可见系膜增生伴低密度电子致密物沉积。在免疫荧光下，系膜区如以IgM或C1q沉积为主，临床表现为肾病综合征者即诊断IgM肾病(IgMN)或C1q肾病。如患儿在研究期间多次行肾活检检查且病理诊断相同，在此研究中只记录首次肾活检结果。若患儿多次行肾活检检查，但病理诊断不一致，则所有诊断结果均纳入研究。

分组根据时间先后分为时间相同的两个阶段进行横断面对比分析，即第一阶段(P1期)：2010年1月～2013年12月；第二阶段(P2期)：2014年1月～2017年12月。根据儿童生长发育特点及参考国内外文献的分组方法，将本文患儿分为0～2岁(婴幼儿)，3～6岁(学龄前)，7～11岁(学龄期)，12～18岁(青春期)4个年龄组。

结 果

一般情况8年间行肾活检1 136例次(1 130人)，占同期因肾脏疾病住院患儿的13.1%(1 136/8 652)。在本研究中，男性685例,女性451例,男女比例为1.52∶ 1，平均年龄8.08±3.57岁(10个月～18岁)。因需要了解疾病病程重复肾活检9例，其中3例两次病理诊断一致，分别为膜性肾病，系膜增生性肾炎和狼疮性肾炎。其余6例两次病理诊断有变化的见表1。在1 136例次肾活检中，其中1例病理诊断为硬化性肾小球肾炎，临床表现为Fanconi综合征，因本文着重分析肾活检病理类型，故归类于硬化性肾小球肾炎。其中P1期561例，P2期575例，两组间性别比例和年龄差别均无统计学意义。

表1 6例重复肾活检患儿的病理诊断情况

肾脏组织病理类型构成比1 136例患儿中，原发性肾小球疾病(primary glomerular diseases，PGD)为最主要的肾脏疾病846例(占74.47%)，其次为继发性肾脏疾病(secondary glomerular diseases，SGD) 253例(占22.27%)，遗传性肾脏病(hereditary renal diseases，HERD) 33例(2.90%)和肾小管-间质性疾病(renal tubulointerstitial disease，TID)4例(0.35%)。P1期、P2期的主要肾脏病理类型排序未发生改变。但与P1期相比，P2期HERD疾病比例明显增高(χ2=8.595,P=0.003)。

PGD中，以MCD(224例，26.48%)最为常见，其次为GML(214例，25.30%)，IgA肾病(IgAN)(205例，24.23%)，系膜增生性肾炎(88例，10.40%)，局灶节段性肾小球硬化(34例，4.02%)， IgMN(28例，3.31%)，膜性肾病(25例，2.96%)和毛细血管内增生性肾小球肾炎(10例，1.18%)等。SGD中，紫癜性肾炎(HSPN)(190例，75.10%)和狼疮性肾炎(LN)(55例，21.74%)为主要的病理类型，其次为血管相关性肾炎(4例，1.58%)，乙肝相关性肾炎(3例，1.19%)和溶血尿毒综合征(1例，0.40%)。HERD中，最主要的病理类型为Alport综合征(Alport syndrome，AS)(27例，81.82%)，其次为薄基膜肾病(thin basement membrane disease，TBMD)(5例，15.15%)和肾小球巨大稀少症(1例，3.03%)。TID包括慢性间质性肾炎(3例，75%)和急性肾小管损伤(1例，25%)

P1、P2期主要病理亚型变化趋势如图1所示，P2期PGD中IgAN和IgMN构成比较P1期呈上升趋势(P<0.01)，GML构成比呈下降趋势(P<0.01)。P2期SGN中的HSPN构成比较P1期呈下降趋势(P<0.05)。HERD中的AS构成比呈上升趋势(P<0.01)。

年龄与肾脏病理类型的关系0～2岁、3～6岁、7～11岁和12～18岁患儿所占肾活检患儿比例分别为6.07%(69例)、29.05%(330例)、45.92%(522例)和18.93%(215例)。P1期、P2期的年龄分布次序未发生改变，但0～2岁婴幼儿肾活检比例明显增高(χ2=5.084，P=0.024)。

在主要病理类型的年龄分布中，PGD是各年龄段肾活检患儿构成比最高的疾病。HERD主要分布于0～2岁组，构成比随年龄增长而呈下降趋势。SGD构成比呈相反的趋势，随年龄增长而上升。

图1 1 136例肾活检患儿主要病理亚型构成比分布

各病理亚型的年龄分布情况如图2所示，MCD、IgMN和AS主要见于0～2岁组(31.88%，7.25%和17.39%)，构成比随年龄增加而下降(P均<0.01)；HSPN主要分布于7～11岁组(22.41%，P<0.05)；IgAN和LN主要分布于12～18岁组(23.26%和11.63%，)，构成比随年龄增长呈上升趋势(P均<0.01)。

图2 部分病理亚型的年龄组分布

性别与肾脏病理类型的关系男童中MCD和IgAN的构成比显著高于女童(均P<0.01)；女童中GML和LN的构成比显著高于男童(均P<0.01)。

讨 论

本观察虽为单中心资料，但肾活检患儿来源地区广泛，覆盖华东、西南地区，能从一定程度反映中国儿童近年来肾活检病理变化趋势特点。本研究资料表明，上海市儿童医院儿童肾脏疾病行病理检查以PGD最为常见，其次为SGD和HERD，前后四年保持一致的分布趋势，也与国内外儿童肾活检病种分布报道一致[5-6]。PGD中，MCD最为常见，其次为GML，IgA和系膜增生性疾病。SGD中，HSPN和LN是最常见的病理类型。本组资料所显示的PGD和SGD病理学疾病谱与大部分文献报道[5,7-8]结果一致。在HERD，中国多中心、武汉等地[7-8]报道以AS比例最高(50%～80%)，而本研究以AS(81.8%)最为常见，其次为TBMD(15.2%)，与容丽萍等研究结果接近[6]。本研究TBMD构成比较低，其原因可能与肾活检人群分布、肾活检指针及诊断标准差别有关，但具体原因尚需进一步研究。

8年来，PGD构成比无明显改变，但其病理亚型出现了明显变化趋势。(1)我们观察到IgAN较四年前明显增多，近二十年来国内儿童[6]及成人[9-10]肾活检中均有IgAN增多的报道，且与肾活检入选条件无关，提示其增多可能与IgA人群整体发病率增高有关[10]。(2)本研究结果显示，GML近四年有明显减少趋势。根据我科既往肾穿刺资料和相关文献[11]提示,临床表现主要为镜下血尿者病理类型多为GML,且患儿随访多年预后良好，因此我科近年来对于镜下血尿患儿通常随访半年以上，当合并有尿微量蛋白系列异常时，才实施肾活检检查，故而推测GML减少原因可能与对孤立性血尿者肾活检指征严格有关。(3)本研究还发现IgMN近四年来有增多趋势，可能与婴幼儿肾活检比例增多有关。根据本资料显示，与MCD相比，其在婴幼儿中检出率更高，且随年龄增长逐渐构成比下降。此外，IgMN临床表现主要为激素依赖或激素耐药的肾病综合征，而我院为三甲儿童专科医院，难治性肾病外地患儿来我院就诊逐渐增多。故与前四年相比，IgMN的患儿检出率增多不能除外与这些因素有关。

SGD中，与国内多家儿童医院报道不同[6,12]，本研究显示HSPN构成比近几年来有显著下降，我院曾总结137例HSPN资料[13]发现，病理损害严重程度以及预后与大量蛋白尿关系密切，故近年来临床工作中以大量蛋白尿作为HSPN肾活检首要指征，因此该趋势的变化可能与HSPN患儿肾活检的选择偏倚有关。

本组资料还观察到，近4年来HERD(主要为AS)检出率较前明显增高，一方面可能与近四年来0～2岁婴幼儿肾活检比例明显增高有关，事实上我们的资料也确实显示了HERD集中分布于婴幼儿，构成比随年龄增加呈下降趋势。另一方面，AS的确诊既往主要依赖于电镜，而本资料显示，仅约四分之一的患儿肾活检电镜检查发现有典型的AS改变，四分之三的患儿肾活检早期电镜未见特异性发现，光镜仅表现为GML或节段系膜增生，因此完全通过肾活检组织病理学确诊较难。目前对于肾活检患儿的AS诊断，我们主要通过光镜下Ⅳ型胶原免疫荧光异常的提示，进一步结合基因检测或电镜结果来确诊。对于有阳性家族史、高度怀疑X连锁AS的患儿，由于肾活检本身具有创伤性，可选择行皮肤组织活检Ⅳ型胶原α5检测也可明确诊断。但需注意其他遗传方式的AS，皮肤活检免疫荧光正常并不能除外AS诊断，需进一步行肾组织活检和(或)基因检测明确诊断。自2015年以后，我科将Ⅳ型胶原免疫荧光检测作为肾活检常规检查项目，有利于无家族史的AS患儿优先检出，故近四年来AS患儿的检出率较前明显增高。因此，建议加强小年龄婴幼儿肾组织和(或)皮肤组织中Ⅳ型胶原免疫荧光的联合检测，这对AS的检出具有重要意义。

此外，部分疾病在年龄、性别分布上有差异。IgAN和LN主要分布于12～18岁组，MCD、IgMN和AS主要见于0～2岁组，HSPN主要分布于学龄期儿童(7～11岁)。男童MCD和IgAN的构成比显著高于女童，而GML、LN和血管相关性肾炎的构成比显著低于女童。究其原因，可能与各病理类型自身发病特征有关，在临床工作中应予以重视。值得注意的是，在成人中，LN男女比约为1∶ 9。但在本资料中，男女比为1∶ 2.1，提示儿童LN男性比例明显高于成人。有研究认为[14]，雄激素与雌激素在系统性红斑狼疮的发病中起重要作用，前者能提高自身耐受性，后者可降低自身耐受性。而在男童中，雄激素水平较低，所以，这可能是儿童LN男性比例增高的原因之一。

小结：我们分析单中心8年的儿童肾活检病理资料，初步揭示了现今儿童肾脏组织病理学疾病的基本特点和变化趋势，为儿童肾脏疾病管理和防治起了积极的提示作用，但该现象背后的本质原因尚需更多的数据来明确。