利拉鲁肽对2型糖尿病合并NAFLD患者肝功能、脂代谢及微炎性反应的影响

严妍，吴新华，黄玉杰，时雯，李行，马立明，余涛，周洁，吉宁

2型糖尿病是国内最常见的内分泌疾病，随着人民生活水平提升，发病率逐年上升。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指排除饮酒等明确致病因素、以肝细胞脂肪过度沉积为主要表现的病理综合征，较多研究证实该病与胰岛素抵抗关系密切，故2型糖尿病患者合并NAFLD的几率较高[1-2]。合并NAFLD的2型糖尿病患者治疗难度较单纯2型糖尿病高，二甲双胍作为一线2型糖尿病治疗药物在临床中十分普及，其单药治疗能否完全控制2型糖尿病合并NAFLD患者的病情存在较多疑问。利拉鲁肽是治疗糖尿病的新型药物，动物实验发现可抑制高脂饮食小鼠肥胖[3-4]，但其在NAFLD患者中的临床应用处于初级阶段。本研究以利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并NAFLD患者，旨在观察其临床治疗效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年8月—2018年8月江苏省淮安市淮安医院内分泌科治疗2型糖尿病合并NAFLD患者80例，均符合临床2型糖尿病、NAFLD诊断标准[5-6]，按随机数字表法分为2组各40例。对照组男23例，女17例，年龄48～70(62.19±11.08)岁；2型糖尿病病程2～8(4.76±0.91)年；体质量指数(BMI)22～25(23.61±1.39)kg/m2；合并症：高血压11例，冠心病8例；有糖尿病家族史7例。利拉鲁肽组男22例，女18例，年龄49～72(61.86±12.31)岁；2型糖尿病病程2～9(4.85±0.97)年；BMI 22～26(23.54±1.28)kg/m2；合并症：高血压13例，冠心病9例；有糖尿病家族史6例。2组患者的性别、年龄、2型糖尿病病程、BMI、合并症、家族史比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经过医院伦理委员会审核批准，患者/家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①明确的2型糖尿病病史；②首次确诊NAFLD；③年龄≤80岁；④规律服用降糖药物≥6个月。(2)排除标准：①合并乙型肝炎、肝硬化、肝癌等其他肝脏疾病；②合并甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤等其他内分泌疾病；③合并活动性感染。

1.3 治疗方法 2组患者均调节饮食、适度运动。对照组在此基础上加入二甲双胍(上海上药信谊药厂有限公司生产)口服0.25 g/次，3次/d；利拉鲁肽组患者在对照组治疗基础上加入利拉鲁肽(诺和诺德制药有限公司生产)1.2～1.8 mg皮下注射，2组均治疗1个月后评估疗效。

1.4 观察指标与方法 治疗前、治疗1个月后采取2组患者清晨空腹肘静脉血5 ml，加入促凝剂后离心(2 500 r/min、10 min)获得上层血清标本并冻存于-80℃备用。离心机购自贝克曼中国分公司，型号Avanti JXN-30/26。

1.4.1 肝功能指标检测： 采用全自动生化分析仪检测天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TB)、胆汁酸(TBA)的水平，仪器购自中国迪瑞医疗科技公司，型号CS-6400。

1.4.2 脂代谢指标检测： 采用全自动生化分析仪检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、游离脂肪酸(FFA)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平。

1.4.3 炎性指标检测： 采用酶联免疫吸附法检测白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-17(IL-17)的水平。酶联免疫试剂盒购自美国Sigma科技公司，货号AD-102。

1.4.4 记录药物不良反应： 记录2组患者用药期间不良反应发生情况，包括皮疹、过敏性休克、恶心呕吐、腹泻等。

2 结 果

2.1 2组患者肝功能指标比较 治疗前，2组血清AST、ALT、TB、TBA水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组均低于治疗前(P<0.01)，且利拉鲁肽组低于对照组(P<0.01)，见表1。

表1 2组患者治疗前后肝功能指标水平比较

2.2 2组患者脂代谢指标比较 治疗前，2组血清TC、TG、FFA、HDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组TC、TG、FFA水平均低于治疗前，HDL-C水平均高于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.01)，且利拉鲁肽组变化幅度大于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 2组患者治疗前后脂代谢指标水平比较

2.3 2组患者炎性指标比较 治疗前，2组血清IL-1、IL-6、IL-17比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组上述指标水平均低于治疗前，且利拉鲁肽组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗前后炎性指标水平比较

2.4 2组患者不良反应比较 治疗期间2组患者均未发生明显不良反应。

3 讨 论

2型糖尿病患者高发NAFLD的机制一般包括两方面：(1)胰岛素抵抗导致肝脏脂质沉积[7]；(2)脂质过氧化引起的肝细胞炎性反应及细胞损伤[8]。二甲双胍等常规降糖药物可一定程度上减轻由高糖导致的脂质紊乱及肝细胞脂肪沉积，但其作用存在局限性。利拉鲁肽属于人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，能以血糖依赖的方式降低血糖、延缓胃排空并抑制食欲[9-10]。有研究指出2型糖尿病、NAFLD患者均存在GLP-1作用局限，故GLP-1制剂在上述疾病的治疗中具有潜在临床价值[11]。

本研究发现利拉鲁肽组患者的肝功能得到显著优化，具体表现为肝功能指标AST、ALT、TB、TBA水平降低。肝细胞大量脂质沉积可影响其功能，至失代偿时

各项肝功能指标水平发生明显改变，利拉鲁肽通过优化血糖、减轻患者体质量等方式缓解肝脏脂肪沉积，从以上肝功能变化上也体现了药物的这一作用。NAFLD患者肝功能损伤的核心环节是脂质代谢紊乱，高血糖及过量脂质摄入均参与该过程，患者主要表现为FFA增加、肝脏对其氧化及利用不足，进一步导致TC、TG在肝细胞内沉积，HDL-C水平下降[12-13]。本研究中利拉鲁肽组患者治疗后TC、TG、FFA水平较低，HDL-C水平较高，说明利拉鲁肽治疗有助于优化2型糖尿病合并NAFLD患者脂质代谢水平，这也是患者肝功能优化的内在原因之一。

脂质过度沉积后肝细胞炎性反应也是NAFLD发生的重要机制之一，并且在糖尿病高血糖状态下的微炎性状态，使2型糖尿病合并NAFLD患者的全身炎性状态加剧[14]。本研究中利拉鲁肽组患者经治疗后血清中IL-1、IL-6、IL-17等炎性因子的水平大幅降低，既往研究均明确了上述炎性因子在致NAFLD中的作用，故推测抗炎性反应是利拉鲁肽缓解2型糖尿病合并NAFLD患者病情的机制之一[15-16]。

综上，2型糖尿病合并NAFLD患者在二甲双胍降糖治疗基础上加入利拉鲁肽，可进一步保护肝功能并减轻脂质代谢紊乱、微炎性反应状态，且该药加入无明显不良反应，在治疗有效性及安全性方面均表现良好。

利益冲突：无