不同月龄婴幼儿肠道微生物差异及益生菌对相关疾病预防/治疗的研究进展

刘阳 戴志勇 李梦怡 曾璐

摘 要：肠道微生物与机体健康息息相关，婴幼儿肠道微生物是一个动态的体系，从胎儿期到36月龄会受到不同因素的影响。越来越多的研究结果表明，不同月龄婴幼儿的肠道微生物的种类和数量不同，其对婴幼儿当下和长期健康都有影响，与许多疾病也密不可分，使用益生菌等有针对性地调节不同月龄的婴幼儿肠道微生物或许能更好地维持机体健康。

关键词：婴幼儿;肠道微生物;疾病;健康;益生菌

肠道是人体消化、吸收的重要场所，也是最大的免疫器官，对维持人体的正常免疫防御功能有着极重要的作用[1]。其中，肠道中的微生物扮演着重要角色，宿主的很多疾病与肠道微生物群体失调密切相关，而对于婴幼儿这个特殊的群体来说，不同月龄的个体，其肠道微生物更是一个复杂的动态变换过程，麦克玛斯特大学的研究报告指出，人类的婴儿期是机体肠道微生物群定植的关键时期，一直变换延续到个体36月龄左右才会建立起一个动态平衡的群落系统，这个系统的好坏关系到婴幼儿是否能免于外界病原体的感染[2]，《Nature》杂志在2018年10月也公布了一项研究结果，它指出不同月龄的婴幼儿肠道菌群构成不同，这个动态变化大致会经历三个阶段：发育阶段（3～14个月龄），过渡阶段（15～30个月龄）和稳定阶段（31～46个月龄），数据还表明婴幼儿个体在2岁半后才能建立健康的肠道微生态平衡，这是目前关于婴幼儿肠道微生物研究范围最广的一项试验结果[3]，进一步说明了关注婴幼儿肠道健康应按月龄分阶段进行。因此，本文对国内外婴幼儿不同月龄肠道微生物差异以及相关疾病的预防改善研究进行论述，以期为不同月龄的婴幼儿肠道微生态改善和相关疾病的预防提供参考。

1 不同月龄的婴幼儿肠道微生物差异及影响因素

目前已知婴幼儿肠道微生物的大致种类，但对于不同月龄的婴幼儿肠道，其数量及种类分布是存在差异的。王瑞的研究发现，双歧杆菌属数量在0～6月龄的婴幼儿肠道中显著高于6～12月龄和12～36月龄，而乳杆菌种数量少于6～12月龄和12～36月龄[4]。但是影响差异的因素是多种的，已知的有种族、母体、胎龄、分娩方式、喂养方式、生活环境、抗生素、益生菌、益生元与有害病菌等，这些因素的影响力在婴幼儿的不同月龄阶段也是不同的。

1.1 胎儿期

通过比较分析汉族和藏族母乳喂养的健康婴儿，张秋雪等指出不同民族的婴儿之间肠道微生物群存在不同，数据表明汉族婴儿肠道中的放线菌门相对丰度高，藏族婴儿肠道中厚壁菌门相对丰度显著高[5]。使用基因测序技术，人们在婴幼儿的第一次胎粪中就发现了细菌，并且通过检测胎盘和羊水，也可以检测到低丰度的微生物群落，这说明母体和遗传是会对婴儿肠道微生物产生影响的。为研究婴幼儿出生前和新生儿肠道菌群的转移和定植关系，对15个孕产妇粪便、胎盘、羊水、初乳、胎粪和婴儿粪便标本进行分析，科学家发现：妊娠期会有微生物通过胎盘和羊水进入胎儿的肠

道[6]。还有说法是孕妈肠道微生物菌群可通过血液等途径转移至子宫内，再经胎盘血液循环和羊水等途径转移至胎儿肠道，但究竟母-胎之间微生物的传输通路中哪一个是主要因素，需要更多的研究支持。因此，注重妊娠期肠道健康，维持孕期妈妈的肠道微生态健康对婴幼儿肠道微生态健康有着重要作用。

胎龄是婴儿出生前在孕妇子宫内呆的时长，有研究表明：足月阴道分娩儿的肠道菌群主要为放线菌门、变形菌门、拟杆菌门和少量厚壁菌门，早产阴道分娩儿的肠道菌群主要为厚壁菌门、软壁菌门和少量放线菌门[7]。在肠道微生物种类丰度上胎龄小的婴儿更低，胎龄小的婴儿健康变动系数也更大，主要原因是需氧及兼性厌氧菌的过度生长可能性增加，外袭菌的侵入、感染发生率升高[8]。早产儿的肠道功能发育未成熟，免疫系统的建立、成熟都会滞后，导致其患病概率大大提高，增加对早产儿肠道微生态的改良，或许是一种提高早产儿成活率及健康的有效方式。

1.2 0～6月齡

分娩是胎儿离开母体，第一次接触大面积微生物的过程，而不同的分娩方式会导致早期婴幼儿肠道内的微生物定殖不同。第1个月内顺产婴儿肠道内含有与母体阴道类似的微生物群（乳杆菌属），而剖宫产儿肠道微生物与母体的皮肤及出生时环境中的微生物相似更多[9]。两者肠道内微生物的生长繁殖情况也存在差异，剖宫产儿肠道中的双歧杆菌定植和达到优势化的时间均会晚于顺产婴儿，研究发现至婴儿6月龄时两组婴儿肠道微生物菌群构成才相近。

刚出生的婴儿肠道微生物的变化是非常不稳定的，喂养方式的不同对其肠道微生物的构成影响较大，主要是母乳喂养和人工喂养的区别，但随着年龄增长会逐渐减小。母乳中含有数量和种类较多的微生物菌群，这其中包含大量对早期生命个体免疫成熟起重要作用的益生菌种类，如双歧杆菌属，因此母乳喂养可让婴幼儿摄入这些微生物。有最新研究甚至发现在月龄、分娩方式相同的情况下，0～6月龄顺产婴儿肠道中放线菌门在婴配羊奶粉喂养组中占62.98%，高于母乳喂养组（43.74%），双歧杆菌数量也较高[10]，这为因客观因素无法母乳喂养的婴幼儿提供了改善可能。因此，需提倡母乳喂养，而对于特殊原因只能人工喂养的婴幼儿，可适当额外补充类似母乳中的益生菌种类，对于婴儿的健康生长发育及远期疾病预防可能有一定的实效意义。

1.3 6～12月龄

6月龄以后的婴幼儿的生长发育会明显加快，对营养物质的需求增加，提倡添加辅食，而这必然引起其肠道微生物的变化。植物性食物可增加变形菌门和厚壁菌门的数量，高脂膳食可增加拟杆菌和放线菌数量[11]，且该阶段的消化吸收能力直接影响婴幼儿的生长发育，辅食的卫生程度和摄食过程的干净卫生也是影响肠道微生物变化的因素。益生元是被宿主微生物选择性利用以促进健康的一种物质，它能发挥抵抗病原体、调节免疫、增加矿物质吸收、改善肠道功能与影响代谢等作用，摄入添加了益生元的辅食会利于婴幼儿肠道有益微生物的生长。研究还发现摄入添含加有益生菌的奶粉、辅食能直接增加婴儿肠道微生物的多样性，额外补充一些益生菌（如Bb-12，LGG），甚至可以使人工喂养儿具有与母乳喂养儿相似的肠道微生物群定植模式，这对促进婴儿免疫系统发育、代谢功能和认知功能等均有利，还能减少相关疾病的发生风险。因此，6～12月龄的婴幼儿应注重辅食种类及益生菌产品的摄入，促进个体健康。

1.4 12～36月龄

随着婴幼儿的长大，接触外界环境的机会越来越多，而微生物充斥在生活环境中的每一个角落，它们可以在人体不同部位定殖，12月龄后的婴幼儿的户外活动较多，环境对其影响逐渐增大。Normand A C [12]通过一项关于卧室灰尘的研究显示，生活在农场的孩子肠道细菌和真菌的多样性高于只参观过农场或从未去过农场的孩子，可以推断不同的接触环境会影响婴幼儿肠道内微生物。肠道微生物是动态平衡体系，该阶段适当补充能维持肠道微生物平衡的物质会有助于机体健康。

抗生素能杀死部分有害微生生物，但同时也能损坏益生菌，不管在哪个阶段，使用抗生素对婴幼儿肠道微生物都会产生影响。研究表明孕期使用抗生素会破坏新生儿肠道菌群的正常建立，大肠埃希菌显著降低，新生儿肠道微生态紊乱增加[13]，还会降低双歧杆菌数量，使个体出现腹泻等症状。因此，建议在使用抗生素时及时补充相应的益生菌产品，可有助于机体健康的恢复。

2 婴幼儿肠道微生物变化与宿主健康

众多因素影响着婴幼儿肠道微生物群体，由于肠道免疫功能的不健全，月龄越小，肠道微生态平衡稳定性越差，越容易引起肠道微生态紊乱，引发疾病，黄毅溦研究指出肠道微生态健康与婴幼儿的消化系统、免疫系统、脑-肠轴都有关系[14]。关于婴幼儿肠道微生物种类和数量变化对婴幼儿自身及后期健康的影响研究也越来越深入。

2.1 坏死性小肠结肠炎

坏死性小肠结肠炎（NEC）是一种多发于早产儿或患病新生儿的可怕疾病，尚无准确结论表明其与特定的某种细菌相关。NEC发生前会有个体肠道微生物菌群紊乱，但其影响机制研究不尽相同，有研究者发现健康的母乳喂养可降低此风险，而其中的可能机制是母乳喂养会让宝宝肠道中“长出”一种丙酸杆菌（P.UF1），这种细菌可以增强机体的免疫防御能力，一方面减少病原菌、降低NEC发生的风险;另一方面，在NEC发生以后，母乳的摄入可以抑制已有炎症的反应，同时帮助修复受损的肠道组织、提高个体存活率[15]。其主要原因可能是母乳中携带有益生菌群体，摄入后能帮助平衡微生物菌群的紊乱状态。

2.2 腹泻

消化系统感染是婴幼儿的常见疾病，表现症状最多的为腹泻，它也是一类威胁婴幼儿个体健康的多发性疾病，其影响可大可小，前期控制和后期修复很关键。婴幼儿腹泻发生的主要因素是肠道微生态失衡，其中主要病原微生物为轮状病毒（RV）[16]，RV肠炎患儿肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌含量在不同月龄阶段均低于健康儿。研究还发现条件致病菌巴黎链球菌数量在0～1岁的腹泻患儿肠道中显著增加，条件致病菌解没食子酸链球菌、屎肠球菌数量在1～3岁腹泻患儿肠道中显著增加，长双歧杆菌数量下降[17]，说明不同年龄段的婴幼儿腹泻时肠道微生物的变化是不一样的，针对患儿个体的治疗及后期健康恢复或许需要建立不同婴幼儿月龄段的肠道菌群参考区间，研发针对性的产品。

2.3 过敏

婴幼儿过敏性疾病是常见的慢性健康问题，表现有湿疹（多发于0～1岁）、哮喘（1岁以后）、食物过敏等，后期还可引发个体的过敏性鼻炎，通过分析肠道菌群，发现过敏性疾病患儿和正常儿童的肠道菌群构成有着明显差异，生命早期肠道菌群的紊乱也会先于疾病发生[18]。同时0～1月的婴幼儿肠道双歧杆菌及构建规律与过敏性疾病的发生有关，该时期可能是防治婴儿出生后发生过敏性疾病的关键期。分析婴儿粪便样本中的微生物发现，对牛奶过敏的婴儿的粪便与对牛奶不过敏的婴儿粪便中的微生物不同，通过移植梭菌属微生物Anaerostipes caccae可防止过敏，说明肠道微生物的改变可能有助于预防和治疗婴幼儿的牛奶过敏[19]。湿疹婴幼儿肠道菌群与免疫功能相关，双歧杆菌、乳酸杆菌与免疫因子呈正相关性，大肠杆菌、肠球菌呈负相关，湿疹婴幼儿肠道菌群改变，免疫功能降低，其肠道微生物定植抗力也相应减弱[20]。遗传和环境因素都会影响哮喘的发生，早期艰难梭菌在儿童肠道的增加会提高个体哮喘的发生概率，另外，许多与哮喘有关的环境暴露必定会改变肠道微生物群的组成[21]，有的会是有利方向，有的则会是有害方向，因此，在治疗和预防婴幼儿哮喘疾病时可以从调节肠道微生物的方面考虑，有效方法需要更多的临床研究。

2.4 肥胖、糖尿病

肥胖也是慢性疾病的一种，Kozyrskyij AL发现拟杆菌的定殖（婴儿出生后1个月）可以减缓个体的生长发育并且和幼儿期是否发生肥胖具有一定关系[22]，儿童肥胖的发生原因可能是肠道菌群的构成影响了个体的能量代谢，人为改变及控制肠道微生物或许能控制肥胖症。Vatanen T团队研究揭示了肠道微生物与青少年I型糖尿病之间的关联，早发T1D的保护作用的发挥部分依赖于制备短链脂肪酸的肠道微生物[23]。

随着研究的广泛，婴幼儿肠道微生物的定殖和菌群构成对机体的影响可表现为多种症状，其机理性更是错综复杂，对于婴幼儿肠道微生物的深入研究及其对婴幼儿当下及长期的影响关系需更深入的探讨。

3 益生菌对婴幼儿肠道微生态的调节及相关疾病的预防/治疗

特定的益生菌可以调节肠道菌群组成及功能，因此可用来防治肠道相关疾病。益生菌发挥作用的方式有：调节免疫功能、产生有机酸和抗微生物的产物、与宿主及其菌群相互作用、改善肠道屏障、产生特定酶和具有影响的小分子。因此，如果对特定疾病条件下的个体肠道微生物群破坏因素进行分析，或许可以找到更有效地预防/治疗这些疾病的方法。目前已知部分益生菌对治疗便秘、腹泻、提高免疫力等都有作用，在缓解代谢综合征、神经系统调节方面也有一定的积极意义[24]。婴儿期益生菌产品的摄入、干预能修饰个体肠道微生物群结构，能使配方乳喂养儿肠道菌群接近母乳喂养儿，益于个体肠道微生态平衡的早期建立。但是，嬰幼儿肠道微生物较复杂，益生菌种类繁多，如何选择最佳的、更安全有效的益生菌菌株及产品成为了科学家们研究的热点。

Denkel LA等人給体重小于1.5 kg的44个早产儿（2004—2014年出生）服用含有嗜酸乳酸杆菌及双歧杆菌的益生菌产品，结果其坏死性小肠结肠炎（NEC）的发病率显著降低，NEC患儿死亡率的风险也下降了[25]。经多因素logistic回归分析发现，喂服益生菌是非NEC新生儿的有利因子。相关研究者从100例婴幼儿期感染性疾病患儿中，选50名对照组（患儿治疗期间不服用益生菌），50名观察组（治疗期间给予服用益生菌），对比2组间患儿与抗生素相关性的腹泻发病率，发现益生菌能够有效预防抗生素相关性腹泻[26]，其安全性也已被验证。益生菌对疾病的治疗和预防效果让人惊喜。殷道根等人综述了2008年1月—5月国内外发表的有关孕期及婴幼儿期使用益生菌预防儿童特应性皮炎的随机对照研究（其中干预组和对照组病例分别为3 280例和3 281例），进行Meta分析后发现婴幼儿期补充益生菌有利于预防儿童特应性皮炎的发生，其中使用乳酸杆菌和双歧杆菌混合菌株干预的效果显著[27]。Panigrahi P等人研究了植物乳杆菌ATCC 02195与低聚果糖的复合使用疗效，其可使印度农村新生儿败血症患病率下降42%[28]。

综上可知，越来越多的研究表明益生菌在调节婴幼儿肠道微生物群的失衡上有积极作用，一些临床试验结果反映了益生菌在疾病治疗和预防上的成效，但不同类的益生菌在不同婴幼儿疾病的辅助治疗中的研究数据还不够，这主要受限于研究对象的局限性及影响因素的复杂性，对于有效的益生菌的使用安全性的评估需要更广泛的研究支撑。

4 结论

肠道微生物与健康、疾病之间密不可分，随着婴幼儿的成长，影响婴幼儿肠道微生物定植的因素众多，不同月龄个体的肠道微生物体系更是存在差异，但这些差异对个体健康及相关疾病影响最大的因素是什么仍需要进一步分析、验证。个体肠道有益菌密度相对减少，有害菌密度相对增加，细菌多样性有降低等，都会对婴幼儿当下及后期健康生长发育产生影响。

因此，本人认为对于不同月龄段的婴幼儿（包括胎儿期）如何通过调节肠道微生态平衡保持宿主个体健康应区别对待，仍需要更全面、更深入的研究，也需要更安全、更精准定位的产品，特别是额外补充益生菌的产品，需要针对性服务。对于如何针对性地、快速有效地恢复健康肠道菌群则是一个需要全面研究的课题，目前已广泛应用的是补充益生菌进行调节，市场产品包括食品和药品，另外还有粪菌移植的临床研究、新型抗菌肽的概念的提出，相信后期会有更多、更精准的调节方式。

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作者简介：刘阳（1989—），女，湖南邵阳人，硕士。研究方向：食品科学。