PKRBt术中注射吉西他滨治疗非前壁非肌层浸润性膀胱癌研究

刘 杨，夏厚萍

膀胱癌是较为常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，其中非肌层浸润性膀胱癌 ( non muscle invasive bladder cancer, NMIBC) 约占到膀胱肿瘤的70%。经尿道等离子膀胱肿瘤切除术（plasmakinetic resection of bladder tumor, PKRBt）联合术后膀胱灌注化疗是治疗的首选方案，然而术后复发较高，部分患者甚至会进展为肌层浸润性膀胱癌[1-2]。吉西他滨（gemcit abine, GEM）被证实在浸润性膀胱癌术后化疗中疗效显著，有学者[3]将GME应用于膀胱灌注化疗，也取得了一定的效果。我们查阅文献[4]并结合多年临床经验，筛选我院2016年7月—2017年7月48例NMIBC患者，提出了PKRBt术中经膀胱黏膜下多点注射GEM的方案，并与PKRBt术后膀胱灌注GEM做前瞻对比研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组共48例，均行PKRBt术，病理学证实均为NMIBC。采用随机数字表法将受试者为A组和B组，各24例，两组一般资料比较，无统计学差异（均P＞0.05），具有可比性，见表1。

入组标准：（1）初诊为NMIBC，术后经病理学证实。（2）临床资料完整，患者积极配合治疗，医院伦理委员会批准，签署知情同意书。排除标准[5]：（1）其他类型膀胱肿瘤；（2）药物过敏史及使用化疗药物病史；（3）合并其他系统肿瘤或严重的心、肝、肾等系统基础性原发疾病者或精神失常；（4）难以进行手术或不能配合、依从性差。

表1 两组患者一般临床资料比较

1.2 治疗方法 48例均在连续硬膜外麻醉下截石位施行PKRBt术。切除肿瘤组织至深肌层，电灼肿瘤组织周围2 cm内及可以病灶，选择160 W 功率的电切镜，电凝功率设定为80 W。A组术中经膀胱黏膜下多点注射吉西他滨。切除肿瘤组织及2 cm处的组织至肌层，用钳子取出肿瘤组织，电凝肿瘤区域及周围2 cm组织，彻底止血。膀胱灌注无菌蒸馏水，保留5 min放尽。再次入镜并灌注生理盐水至膀胱充盈，使用肾穿刺造瘘针，取耻骨上两横指处穿刺进入膀胱。在肿瘤基底部及边缘2 cm处，沿着膀胱壁45度刺进约0.2～0.4 cm。选取肿瘤周围3、6、9、12点处，进行黏膜下穿刺并注射GEM（1 g GEM溶于40 mL生理盐水，配制成25 mg/mL溶液），每点注入约1 mL。注药后观察膀胱黏膜隆起形状（图1）。B组术后即刻经留置导尿管注入GEM（1 g GEM溶于40 mL生理盐水，配制成25 mg/mL溶液），保留药物60 min。其中仰卧位、左侧卧位、俯卧位、右侧卧位各15 min，此后通过排尿将药物排出体外。在排除药物后，嘱患者多多饮水。随访如肿瘤复发，需再次行 PKRBt。如进一步肿瘤恶化，根据情况选择膀胱切除。

1.3 临床观察 注射化疗药物后，划分四个等级，判断不同给要方式对两组膀胱刺激程度。0级（记0分）：无刺激；1级（记1分）：无需处理的膀胱刺激症状；2级（记2分）：需处理但可恢复的尿路刺激症状；3级（记3分）：症状严重，甚至需停止治疗。按世界卫生组织（world health organization，WHO）抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准，评价不同给药方式产生的毒副反应，包括骨髓抑制、肾功能损伤、胃肠道反应等。

图1 PKRBt术中经膀胱黏膜下多点注射GEM治疗

1.4 随访 术后随访2年，隔3个月随访一次。通过血尿常规、肝肾功、心电图等检查，发现复发可疑，即膀胱镜下活检。记录膀胱癌的复发情况[包括肿瘤复发生及免疫荧光杂交技术检测( fl uorescence in situ hybridization，FISH)的 复 发结果]，计算不同时间段的无复发生存时间。术后1年随访，发放生活质量量表-74( generic quality of life inventory-74，GQOLI-74)评 价 患 者生 活质量[6]。

1.5 统计学方法 选择统计软件SPSS19.0进行数据分析，计量资料以均数±标准差（）表示，以独立样本的t检验比较，计数资料的比较采用 χ2检验，两组无复发生存率通过绘制生存生存曲线并行log-rank检验。按α=0.05的检验水准，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 复发情况 A组1、1.5、2年无肿瘤复发生存率分别为92%、84%、79%，B组分别为88%、58%、50% (log-ranktest χ2= 4.216，P=0.040＜0.05）；A 组 1、1.5、2年 无 FISH 复 发生存率分别为79%、67%、67%，B组分别为58%、38%、38% (log-ranktest χ2= 4.110，P=0.043＜0.05），见图 2。

图2 两组无复发生存Kaplan-Meier 曲线

2.2 膀胱刺激症状 两组间平均膀胱刺激症状得分比较，差异无统计意义（P＞0.05）。见表2。其中A组2例首次排尿后出现尿痛，嘱多喝水，症状1例缓解；1例服止痛药逐渐缓解。B组1例首次排尿后出现尿痛，多饮水后症状缓解。

表2 两组患者膀胱刺激症状程度比较

2.3 毒性反应 两组均发现了肾功能损伤、胃肠道反应者，给予对症处理后症状均得到缓解。B组发现1例骨髓抑制，绝对粒细胞计数(absolute neutrophil granulocyte，ANC)≤ 0.5×109/L时，给予粒细胞集落刺激因子(granulocyte colonystimulating factor，G-CSF)治疗，血象恢复正常，术后3个月复查正常。两组毒性反应发生率比较，不存在显著性差异（均P＞0.05）。见表3。

2.4 GQOLI-74评分 术后1年随访，A组躯体、心理、社会、物质生活四个维度的得分均较B组高（均P＜0.05）。见表4。

表3 两组患者毒性反应比较

表4 两组患者随访GQOLI-74评分比较

3 讨论

经尿道膀胱肿瘤切除是NMIBC治疗的标准术式[7]。近年来随着等离子技术的发展，PKRBt治疗NMIBC因其具有创伤性小、出血少、术后恢复快等特点，得到了越来越多的应用。不过PKRBt术后肿瘤残留率高，易复发[8]。张宁等[9]报道显示，首次实施PKRBt术后不仅复发率高，而且多数肿瘤程度会加重。王雪松等[10]指出，术后即刻灌注化疗药物，围手术期耐受良好，安全性高，能降低术后复发率。随着PKRBt术式的不断发展，有学者[11]提出，PKRBt术中黏膜下多点注射化疗药物，对降低表浅性膀胱癌复发具有一定的优势。

GEM是一种较新的脱氧胞苷类似物，其代谢产物可与肿瘤细胞的脱氧核糖核苷酸（deoxyribonucleic acid，DNA）结合阻止瘤细胞DNA的合成与复制[12]。临床证明，理想的PKRBt术中膀胱黏膜下的多点注射的化疗药物，需具备迅速、高效、毒副作用小等特点[13-14]。GEM属脂溶性药物，可快速渗入肿瘤细胞。此外，因其相对分子量较大，膀胱黏膜对其吸附较少，毒副作用小，GEM的药理学特点很好的符合了上述条件。

本次研究结果显示，PKRBt术中膀胱下多点注射GEM，1、1.5、2年无肿瘤复发生存率及无FISH复发生存率均明显高于术后即刻灌注GEM（均P＜0.05），这与王敏捷等[6]报道结果较为一致。提示相较于术后灌注，膀胱下多点注射药物避免了尿液对药物的稀释，使药物的停留时间得到了很好的延长。此外，结果进一步证实吉西他滨的毒副作用小，两组使用药物后出现的毒副作用均较小，多为轻微的尿路刺激、肾功能损伤及胃肠道反应，给予对症处理后症状均得到缓解。B组发现1例骨髓抑制，给予相应的治疗后血象亦恢复至正常。本组随访时，通过GQOLI-74评分量表评价患者术后生活质量，发现A组治疗后的生活质量评分较B组明显更高，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。笔者认为，随着患者病情的不断好转，负性情绪逐渐消失，有效的恢复了身体其他功能。

对NMIBC患者PKRBt术中经膀胱黏膜下多点注射GEM，疗效好，降低了复发率，耐受性好，安全性高，提高了患者术后的生活质量。