药物临床试验实施中涉及人类遗传资源管理的实践与思考

周燕 任宇 杨宏昕 张勇

[摘要] 本文主要讲述了内蒙古自治区人民医院药物临床试验机构在人类遗传资源管理中不断加强制度建设，优化审批部门及流程，明确各方职责时采取的有效管理方法。然而在实施中仍存在一些问题，如缺乏专职化管理人员和针对性培训，需加强人类遗传样本信息可溯源管理及对第三方检测机构的监督力度，提高医院检测部门辅助能力。希望不断改进的人类遗传资源管理工作促进药物临床试验平台建设。

[关键词] 人类遗传资源;药物临床试验;新药研发;建设与管理

[中图分类号] R95          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）10（a）-0174-04

The practice and thinking of human genetic resources management in drug clinical trial implementation

ZHOU Yan1   REN Yu2   YANG Hongxin1   ZHANG Yong1

1.Department of Pharmacy， Inner Mongolia People′s Hospital， Inner Mongolia Autonomous RegionInner Mongolia， Huhhot   010017， China; 2.Department of Scientific Research， Inner Mongolia People′s Hospital， Inner Mongolia Autonomous RegionInner Mongolia， Huhhot   010017， China

[Abstract] This paper describes the Inner Mongolia People′s Hospital drug clinical trial institutions in human genetic resources management to strengthen the system construction， optimize the approval department and process， define the effective management method to be taken when the responsibility of each party is clear. However， there are still some problems in the implementation. In the absence of full-time managers and targeted training， it is necessary to strengthen the traceability management of human genetic sample information and the supervision of third-party testing institutions， improve the auxiliary ability of hospital testing department. It is hoped that the continuous improvement of human genetic resources management will promote the construction of drug clinical trial platform.

[Key words] Human genetic resources; Drug clinical trials; New drug research; Building and management

人类遗传资源是指含有人体基因组、基因及其产物的器官、组织、细胞、血液、制备物、重组脱氧核糖核酸构建体等遗传材料及相关的信息资料[1]。人源性生物样本是医学实验转化为临床诊疗技术的重要研究对象[2]，人类遗传资源管理作为当中的一个重要环节，其重要性不可忽视。如何合理利用并且有效保护我国的人类遗传资源，需要各方提高对人类遗传资源的使用及保护意识[3]。本文对内蒙古自治区人民医院（以下简称“我院”）药物临床试验实施中涉及人类遗传资源管理的情况进行了分析、探讨。

1 我院药物临床试验项目的总体情况

我院药物临床试验机构于2014年6月通过国家药物临床试验机构资格认定，主要承担新药Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。按照《人类遗传资源管理暂行办法》（国办发〔1998〕36号）以及《科技部关于进一步加强人类遗传资源管理工作的通知》（国科发社〔2013〕615号）的规定，国家对人类遗传资源实行分级管理，统一审批制度，对临床试验的参与方（申办方、合同研究组织、第三方检测实验室）中任何一方有外资背景的需要进行人类遗传资源许可的申报工作，并且只有获得中国人类遗传管理办公室的批准后才能啟动试验。我院从取得药物临床试验资质至2018年底，共承接61项临床试验，其中35项进行了人类遗传资源的申报，均获得了中国人类遗传管理办公室的批准。批准的35个项目中按采集、收集、买卖、出口、出境的用途归类：15个项目涉及样本或数据信息的出口、出境，其中5个项目涉及到了实体样本的出境。这些样本收集的目的主要用于试验流程中对受试者进行安全性和有效性的实验室检查。血浆、血清、数据信息出口、出境的主要原因是为保证该药物在全球不同国家开展的临床试验所进行的药代动力学评价结果的一致性。

2 我院药物临床试验机构加强对人类遗传资源活动的相关举措

2.1 建立相应管理制度，明确审批部门及流程

为加强对人类遗传资源的保护，我院药物临床试验机构近年来逐步建立健全管理制度，完善临床试验遗传资源的审批审核流程。机构办协同科研处对从事人类遗传资源活动的人员资质、场所、设施设备做出规定，要求有试验活动、试验操作、不良事件处置等方面的管理文件、手册、程序文件。

药物临床试验机构办公室制订了《临床试验人类遗传办批件审批办理的工作指引》《药物临床试验人类遗传资源管理制度》等工作条例，加强对药物临床试验的监管，从而确保药物临床试验中人类遗传资源管理的规范化、标准化和系统化[4]，凡我院临床试验所涉及的人体生物标本及人类遗传资源信息采集、收集等活动，必须遵守机构管理制度，违背者依据相关处惩制度执行。

我院药物临床试验的人类遗传资源的审批部门主要是药物临床试验机构办公室。我院作为牵头单位在申报人类遗传资源许可工作时，申办方/合同研究组织（CRO）递交材料至药物临床试验机构办公室进行形式审查，经机构办公室审核合格后，由机构办公室提交至我院科研处进行网上资料上传，上传资料经中国人类遗传管理办公室审核合格就可下载“申请书”，纸质版资料签字盖章后递交国家人类遗传资源管理办公室。我院归口单位为内蒙古自治区卫生健康委员会，在作为牵头单位进行人类遗传资源工作时具有分管级层少，监管明确，申报周期短的优势;我院委托其他单位代为办理人类遗传资源申请时，在办理人类遗传资源申请“承诺书”时，资料审核、签字盖章等全部工作均由药物临床试验机构办公室代为办理。

2.2 明确各方职责，建立各部门间相互监督管理的模式[5]

申办方作为临床试验的主要责任人，必须严格按照科技部遗传办批准的《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批决定》进行人类遗传资源采集，不同的检测项目要有相应的标准操作规程。

研究者作为临床试验的直接责任人，在项目实施过程中必须对所有的样本采集有详细的文件记录，包括访视点、采集时间、采集人员、采集量等，并定期进行监查和质量检查。主要研究者需要定期向机构办公室递交人类遗传资源自查情况报告，没有递交的项目按我院《药物临床试验质量控制的SOP》的相关条例进行处理。由于试验中心检测条件受限或申办方处于检测方法一致性的要求[6-7]，需要将采集的样本送到第三方检测公司进行分析测试或将收集的数据信息出境统计的项目，研究者需明确研究目标、了解研究对象，避免因监管疏忽带来的生物样本及信息流失。

药物临床试验机构办公室进行合同签订时要求申办方在合同中详细列出合作中涉及的人类遗传资源的基本情况如类型、用途、目的、数量，数量需依照项目试验方案的入组例数结合筛选比例进行样本量计算[8]。机构办公室把人类资源的管理纳入机构质控范围，机构质控员抽查样本采集记录、运送记录，核实操作人员对采集、收集是否严格按照试验方案当中的要求以及实验室操作的规程的执行。

药物临床试验伦理委员会的监督职能是受试者权益的有力保障。伦理委员会需要对研究人员及其工作的监督，监督研究者对受试者知情同意书批准的内容的执行情况。

药物临床试验机构办公室、药物临床试验伦理委员会不定期对申办方和研究者是否履责进行督导检查;科研处对药物临床试验机构、药物临床试验伦理委员是否履职进行监督检查;药物临床试验机构办公室通过年终工作汇报的形式将本机构人类遗传资源的管理情况真实客观地报告上一级管理机构。科技厅对我院人类遗传资源许可管理情况进行监督检查。

3 目前我院人类遗传资源管理存在的问题及其相关改进建议

3.1 缺乏专职化管理人员

目前，我院由藥物临床试验机构办公室人员兼职负责管理临床试验中人类遗传资源管理的相关工作，建议从国家层面出台相应的规定要求单位内涉及人类遗传资源项目达到一定数量或规模就应成立专职管理部门，专人负责管理人类遗传资源的相关工作，这样可以减少审批部门，优化工作流程，缩短审批时间。也在一定程度上贯彻落实了《中共中央办公厅国务院办公厅印发<关于深入推进审批服务便民化的指导意见>》[9]和“全国深化‘放管服改革转变政府职能电视电话会议”精神。

3.2 缺少针对性培训

在工作中我们发现申办方/CRO公司对人类遗传资源管理工作的开展流程不是很了解，机构办公室应对项目接洽者人员进行培训和工作引导[10-11]，机构办公室开展的培训应增加受众面，既要有临床研究者，又要有申办方/CRO公司项目接洽者;培训内容既要基于国内实际情况还应与试验中心的工作流程相结合。机构办公室及时全面的把国家关于人类资源管理办法的指导思想、方针政策贯彻传达下去，并在工作中严格执行，才能真正意义上实现监管责任。

3.3 伦理委员会的审查能力、研究者的伦理素养均需提高

目前，药物临床试验伦理委员会主要根据《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》进行伦理审查，但审查办法中有些规定不明确，审查缺乏系统性和操作性。中国生物技术发展中心潘子奇等[12]建议加强研究机构对人类遗传资源样本及相关的信息收集和使用涉及隐私保护、伦理审查中应考虑人类遗传资源自身特性和审查注意事项，知情同意[13]等伦理及相关法律问题的审查能力的培训，增强研究机构遵循伦理规范开展工作的自觉性，提高研究者的伦理素质[2，14-15]。

3.4 传统的管理方式已不能全面掌握项目中人类遗传资源的实施情况

2016年10月，科技部办公厅颁布“关于人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批网上申报系统开通运行的通告”，规定人类遗传资源相关的审批由邮件申报改为网上申报[16]，为人类遗传资源的信息化管理迈出了重要一步，但随着国际合作项目的增多，临床试验中需申请人类遗传资源审批的项目也处于激增的局面，为保证临床信息的准确性，需要对人类遗传样本信息进行可溯源管理，曹祺等[17-19]报道可采用样本分析前变量（SPREC）的方法进行研究，从而实现医院内、医院间的可溯源管理机制。或者笔者建议牵头单位在申请遗传办批件成功后，直接由科技管理部门下发人类遗传资源采集电子标签（计划内采集标签+计划外采集标签），这样可以在试验进行中和试验结束后，按标签编码就可直接计算样本数量。

3.5 对第三方检测机构生物样本的使用情况监督力度不够

机构无法获取第三方检测机构对样本的管理使用情况，不能行之有效的对第三方检测机构的样本销毁、接收情况进行监督。试验中要求采集的任何样本均为评估药物安全性和有效性所必须的[14]，我院要求临床试验项目样本销毁后由申办方递交销毁记录，但实际递交情况并不理想，有个项目在血样寄到第三方检测机构后样本丢失。申办方应督促检测公司将出现的问题及整改情况反馈到机构办公室，由项目资料管理员将资料归档于项目中，机构质控员对后续问题进行跟踪，如有再次发生失误的公司，机构应将该公司在样本管理方面的缺陷情况上报中国人类遗传办公室。

3.6 我院检测部门的辅助能力不足

我院承接的多项肿瘤试验都涉及到基因位点的检测，因我院无法开展该项工作，需把组织樣本寄送第三方检测机构完成检测，首先这样增加了样本在流通环节潜在的风险，第二为研究者增加了收集第三方检测公司资质证明文件、组织样本物流单据管理、人类遗传办申请等多项工作，第三增加了申办方配置低温冰箱等设施的费用。院内业务部门的短板会限制临床试验在医院的高效开展，所以院方加强多个部门业务的拓展能力才会推动临床试验更加规范的发展[20-21]。

4 结语

我院药物临床试验机构通过人类遗传资源的管理逐步建立了临床试验中人类遗传资源的管理制度和管理流程，保证了临床试验结果的真实性、科学性。人类遗传资源管理作为临床试验的重要组成部分，其执行的力度势必会影响到临床试验的质量，加强人类遗传资源管理助推药物临床试验平台建设[13]。

[参考文献]

[1]  中华人民共和国科学技术部.人类遗传资源管理暂行办法[EB/OL].（1998 -06-10）[2019-03-01].http：//www.most.gov.cn/fggw/xzfg/200811/t20081106_64877.htm

[2]  余佳蔚.我国人源性生物样本的社会伦理问题及监管模式构建[D].济南：山东大学，2014.

[3]  何蕊，董妍，刘静，等.典型人类遗传资源管理模式及对我国的启示[J].中国医药生物技术，2018，13（6）：566-568.

[4]  王瓅珏，吴明凤，王丹蕾，等.加强对药物临床试验中人类遗传资源的管理[J].中国新药杂志，2018，27（11）：1299-1302.

[5]  曹诗雨，武志昂.我国临床试验中人类遗传资源政府规制研究[J].中国药事，2019，33（2）：131-136.

[6]  付文华.国际合作研究中遗传资源保护与利用的问题与启示[J].中华医学科研管理杂志，2012，25（1）：12-14.

[7]  田古，钟梅，李秀英，等.中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所涉及人类遗传资源国际合作项目情况分析[J].中华医学科研管理杂志，2011，24（2）：109-111.

[8]  王瓅珏.人类遗传资源审批申请书审核要点解析[A].中国药学会药物临床评价研究专业委员会.2018年中国药学会药物临床评价研究专业委员会学术年会暨临床研究高峰论坛论文集[C]//中国药学会药物临床评价研究专业委员会：中国药学会，2018：4.

[9]  中共中央办公厅.关于深入推进审批服务便民化的指导意见[EB/OL]（2018-05-23）[2018-12-06].http：//www.gov.cn/zhengce/2018-05/23/content_5293101.htm.