探讨早期免疫抑制辅助熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化合并自免肝的疗效

顾俞婵

启东市第三人民医院肝病科，江苏启东 226200

目前，临床上对PBC的病因分析尚不明确，有研究者认为其可能与自身免疫反应有关，因此多数患者往往合并存在AIH。PBC合并AIH时患者可表现黄疸、发热、皮疹、关节炎等多种症状，严重者可能还存在纳差、腹胀等，危及患者的生命[1]。对于PBC合并AIH的治疗，UDCA往往是首选，但其总体应答率不高，因此近年来研究者们提出早期应用免疫抑制剂辅助治疗的方式。该次研究以2016年1月—2019年1月52例PBC合并AIH患者为例，探讨早期应用免疫抑制辅助UDCA治疗效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾52例PBC合并AIH患者资料。纳入标准：①符合临床上关于PBC的诊断标准[2]；②符合AIH诊断标准[3]；③签署知情同意书。排除标准：①合并其他脏器器质性病变；②药物过敏者；③不同意参与研究者。对照组26例，男女各有 15 例、11 例，年龄（43.23±4.04）岁，病程(2.13±1.05)年；研究组 26例，男女各有 13例、13例，年龄（45.86±6.02）岁，病程(2.08±1.02)年。该研究上报该院伦理委员会，并获得批准，利用统计学软件对各组患者基本资料进行统计分析，结果得到差异无统计学意义（P＞0.05），可比较。

1.2 方法

对照组单纯应用UDCA(国药准字H20073318)治疗，剂量按照10 mg/(kg·次)，3次/d，连续用药半年。研究组加用泼尼松(国药准字H34021989)，初始剂量为30 mg/d，连续用药1周，若患者无明显的异常情况，可逐周递减5 mg，直至10 mg/d，并以此剂量维持用药，总疗程为半年。

1.3 观察指标

根据常见病疗效评价标准，患者临床症状完全消失，影像学检查肝内外胆管、肝纤维化情况消失的视为痊愈[4]；患者临床症状显著改善，影像学检查肝内外胆管扩张、肝纤维化情况明显缩小视为有效；未达到以上指征的均视为无效。总有效率=(痊愈+有效)例数/26×100.00%。

分别于治疗前、治疗后抽取患者清晨空腹静脉血3 mL，经离心处理后，取血清，选用德国COABS 8000全自动生化分析仪及其配套试剂，酶法测定两组患者AST、ALT、ALP、TBIL等肝功能指标，IgG、IgM等免疫学指标变化情况。

1.4 统计方法

此次研究涉及的相关数据采用SPSS 20.0统计学软件统计分析，计量资料以（±s）表示，行t检验，计数资料以[n(%)]表示，行 χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价结果

研究组患者的治疗有效率为92.31%，显著高于对照组患者的 69.23%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组疗效评价结果[n(%)]

2.2 免疫学及肝功能情况

治疗前， 两组患者的 AST、ALT、ALP、TBIL、IgG、IgM水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组均有显著改善，但研究组改善水平显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组免疫学及肝功能情况对比（±s）

表2 两组免疫学及肝功能情况对比（±s）

A L T(U/L)A L P(U/L)T B I L(μ m o l/L)I g G(g/L)I g M(g/L)5 2.1 8±6.2 3 1 9 3.2 6±2 3.0 8 7 6.7 2±1 2.0 8 2 0.1 9±3.2 9 5.1 8±0.9 7 5 0.0 7±5.5 8 1 5 7.2 8±2 0.1 4 3 8.4 3±4.5 9 1 7.7 5±3.1 0 4.5 5±0.8 2 3.2 7 1 5.8 9 1 5.9 7 3 3.4 2 1 4.2 2 3 0.0 2 2 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 0 0.0 1 6

3 讨论

PBC和AIH都是自身免疫性疾病，前者比较少见，往往与类风湿性关节炎、干燥综合征、硬皮病等疾病同时存在，起病隐匿，病程长；后者的发生与抗原激活有密切的关系，属于肝脏慢性炎症病变，其肝组织改变与慢性病毒性肝炎一致[5]。PBC合并AIH时，两者相互影响，加重病情，且异质性明显，治疗起来难度较大，目前，国内对于PBC合并AIH的治疗首选仍是药物治疗，这其中UDCA的应用受到广泛关注。

UDCA是一种无毒性的亲水胆酸，其作用原理是通过竞争性抑制毒性内源性胆酸的回收，激活钙离子和蛋白激酶C组成的信号网络，激活分裂活性蛋白激酶，促进胆汁淤积干细胞分泌能力，促使血液和肝细胞内源性疏水胆酸浓度降低，来达到对抗胆汁淤积；取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子，起到防止肝细胞受到胆酸损害的作用。同时，该药能抑制毒性胆酸引起的枯否细胞激活，增加肝细胞谷胱甘肽、含硫醇蛋白水平的增加，防止肝细胞氧化损伤；还能通过降低水胆酸的刺激作用间接抑制，通过激活糖皮质激素受体直接抑制组织相容性复合体基因的表达，起到调节免疫的作用[6]。总的来说，UDCA的应用可帮助缓解胆汁淤积，延缓肝脏病例损伤，但UDCA还存在一定的不足之处，UDCA应用初期应答率尚可，但随着用药时间延长，患者间的个体差异逐渐显现，UDCA的长期应答率不理想。为此，欧洲肝病学会提出，建议在使用UDCA治疗同期可加用免疫抑制剂以提高疗效。泼尼松是常见的免疫抑制剂，是治疗系统性红斑狼疮、风湿病、肾病综合征等自身免疫性疾病的重要药物，对于PBC合并AIH来说，早期应用可帮助抑制与免疫反应相关的细胞，降低抗体免疫反应，从而改善肝脏炎症情况[7]。

该次研究显示，研究组患者的治疗有效率为92.31%，对照组患者的治疗有效率为69.23%。研究组明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.457，P＜0.05)。 治疗前，研究组 患 者 的 AST、ALT、ALP、TBIL、IgG、IgM 水 平 分 别 为(86.47 ±12.08)U/L、 (32.28 ±4.52)U/L、 (192.85 ±23.15)U/L、(77.23±12.41)μmol/L、(20.13±3.21)g/L、(5.20±1.02)g/L 与对照组患者相关指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后较治疗前相比，两组均有显著的改善，但研究组(80.14±13.23)U/L、(26.29±5.82)U/L、(92.67±10.43)U/L、(20.54±4.03)μmol/L、(12.30±3.02)g/L、(3.39±0.74)g/L 显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。由此可见，UDCA可帮助延缓肝脏病理损伤进程，但早期联合使用免疫抑制剂辅助治疗更能提高总体应答率，提高疗效。这与姚路静等人[8]的研究结果有一致之处，姚路静等人针对单纯使用UDCA治疗的25例PBC合并AIH和早期联合应用泼尼松的25例患者展开分析。结果显示，联合用药组治疗后ALT、AST、TBIL、ALP、IgM、IgG 分别为 (46.19±5.47)U/L、(48.57±11.03)U/L、(14.60±2.19)μmol/L、(92.64±17.90)U/L、(3.45±0.51)g/L、(12.30±2.96)g/L均显著优于单用UDCA组，差异有统计学意义（P＜0.05）。再次证明，早期应用免疫抑制剂辅助UDCA治疗PBC合并AIH可提高疗效，改善生化和免疫指标。

综上所述，熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化合并自免肝有一定的效果，但早期应用免疫抑制剂更能有效调节免疫，改善肝功能，值得推广。