颅内动脉瘤形态对血流动力学的影响及破裂风险研究

裘天仑

成人颅内动脉瘤发生率为5%～8%[1]，大部分患者没有症状。但是动脉瘤破裂导致的自发性蛛网膜下腔出血是一种高病死率、高致残率的外科急症。因此，判断动脉瘤是否可能破裂是一个重要命题。近年来，各项研究致力于通过计算机辅助的血流动力学分析来研究动脉瘤破裂风险[2-5]。其中壁面剪应力（WSS）是判断动脉瘤生长和破裂最重要的流体力学指标。本文主要通过分析WSS来判断动脉瘤破裂的发生概率，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取本院2015年1月至2018年1月收治的动脉瘤患者62例（共71个动脉瘤，包括破裂动脉瘤43个和未破裂动脉瘤28个），其中男21例，女41例；年龄 31～74（56.2±9.21）岁。排除患有恶性肿瘤、恶性高血压、严重的全身性疾病的患者。动脉瘤排除标准：（1）假性动脉瘤；（2）炎症性动脉瘤；（3）外伤性动脉瘤；（4）解离性动脉瘤；（5）伴发动静脉畸形的动脉瘤。

1.2 影像学检查 动脉瘤结构通过血管造影并由荷兰Philips公司的数字剪影三维（DSA）成像。血管造影剂持续注射6s，旋转180°，以15帧/s拍摄；获取数据后，传入Philips工作站重建DSA图像，去除无完整动脉瘤及载瘤动脉的图像，记录动脉瘤的位置、瘤颈宽度、瘤体高度、动脉瘤高度等影像学指标。对于多发动脉瘤患者，根据动脉瘤位置及出血部位是否吻合来判断责任动脉瘤，当不能判断出血来源时则放弃该统计病例。

1.3 血流动力学分析 在GEOMEGIC里面修补三维模型表面的孔洞，将三维模型导入ICEM里面划分网格，将网格导入美国ANSYS软件的Fluent15分析动脉瘤三维模型。血液的非牛顿性对分析结果的影响并不显著。故血流设定为不可压缩的牛顿流体（ρ=1 060kg/m3，黏度0.4mPa·s）。控制方程为不稳定的Navier-Stokes方程和连续性方程。瘤壁的边界条件是无滑动的刚性壁。出口边界条件设为压力出口，入口流速分布公式为一个周期内速度入口分布，见图1。WSS是血流与动脉壁的切线摩擦力。由于血流是脉动流，所以WSS是整个心动周期在一个节点上的集合。公式1为平均 WSS（MWSS）：整个动脉瘤内壁所有节点的平均值。最高WSS（HWSS）：动脉瘤内壁节点中的最高WSS。低WSS区域（LSA）：小于载瘤动脉MWSS的十分之一的区域与整个动脉瘤面积之比[6]。载瘤动脉MWSS（PMWSS）：不超过动脉瘤颈近端和远端1公分距离的载瘤动脉WSS[7]。MWSS比值：MWSS/PMWSS。HWSS比值：HWSS/PMWSS。

图1 一个周期内速度入口分布

1.4 动脉瘤分组 将71个动脉瘤分成两组，即破裂动脉瘤组和未破裂动脉瘤组。在DSA上测量动脉瘤的二维参数，包括颈宽（瘤颈的最大直径）、动脉瘤高度（瘤颈中心到瘤顶的最大距离），见图2。根据形态与血流动脉学的联系分为两组，即窄颈动脉瘤（动脉瘤高度/瘤颈≥1.6）和宽颈动脉瘤（动脉瘤高度/瘤颈＜1.6或瘤颈＞4mm）。为减少血流动力学对动脉瘤破裂的影响，进一步把动脉瘤分成4组，即破裂的窄颈动脉瘤、未破裂的窄颈动脉瘤、破裂的宽颈动脉瘤、未破裂的宽颈动脉瘤。

图2 DSA上动脉瘤二维参数的测量

1.5 统计学处理 应用SPSS 16.0统计软件。经Smirnov-KolmogorovU检验，定量资料用表示，两组比较采用两独立样本t检验；对单变量分析差异有统计学意义的参数进一步作双变量logistic回归分析。动脉瘤高度、动脉瘤高度/颈宽与动脉瘤血流动力学参数的相关分析采用Spearman相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 WSS与动脉瘤破裂的关系 与破裂动脉瘤比较，未破裂动脉瘤的LSA更大，MWSS比值更小，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组 MWSS、HWSS、HWSS 比值比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。进一步作双变量logistic回归分析，发现LSA、MWSS比值是动脉瘤破裂的血流动力学预测因素（均P＜0.05），见表2。

2.2 动脉瘤形态与WSS的Spearman相关分析 动脉瘤高度与 MWSS（rs=-0.321）、LSA（rs=-0.404）、MWSS 比值（rs=-0.367）均呈负相关。动脉瘤高度/瘤颈与MWSS（rs=-0.467）、LSA（rs=-0.501）、HWSS（rs=-0.266）、MWSS比值（rs=-0.589）、HWSS比值（rs=-0.424）均呈负相关，见表3。

2.3 窄颈动脉瘤与宽颈动脉瘤的WSS比较 与宽颈动脉瘤比较，窄颈动脉瘤的MWSS、HWSS、MWSS比值、HWSS比值均更小，LSA更大，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 4。

2.4 WSS与窄颈动脉瘤破裂的关系 在窄颈动脉瘤中，破裂动脉瘤较未破裂动脉瘤的LSA更大，MWSS比值更小，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而两者MWSS、HWSS、HWSS比值比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表5。进一步作双变量logistic回归分析，发现LSA、MWSS比值是窄颈动脉瘤破裂的血流动力学预测因素（均P＜0.05），见表6。

表1 破裂动脉瘤与未破裂动脉瘤的WSS比较

表2 破裂动脉瘤与未破裂动脉瘤WSS双变量logistic回归分析

表3 动脉瘤形态与WSS的Spearman相关分析

表4 窄颈动脉瘤与宽颈动脉瘤的WSS比较

表5 窄颈破裂与未破裂动脉瘤WSS比较

表6 窄颈破裂与未破裂动脉瘤WSS比较

2.5 WSS与宽颈动脉瘤破裂的关系 在宽颈动脉瘤中，破裂动脉瘤较未破裂动脉瘤的HWSS、HWSS比值更大，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表7。进一步作双变量logistic回归分析，发现HWSS比值是宽颈动脉瘤破裂的唯一血流动力学预测因素（P＜0.05），见表8。图3（插页）证实，在窄颈动脉瘤中破裂动脉瘤有更大的相对于载瘤动脉的LSA，在宽颈动脉瘤中破裂动脉瘤有更大的相对于载瘤动脉的HWSS；未破裂动脉瘤的WSS分布较均一，没有明显的梯度。

表7 宽颈破裂和未破裂动脉瘤WSS比较

表8 宽颈破裂与未破裂动脉瘤WSS双变量logistic回归分析

2.6 术中及术后病理学观察 本组7例动脉瘤患者行动脉瘤夹闭术，术中发现MWSS较高的动脉瘤壁能看到清晰的血流，菲薄的瘤壁。MWSS较低的动脉瘤能看到黄白色的动脉粥样硬化斑块和血栓。术中切除的瘤壁送病理学检查，经HE染色并在显微镜下观察。常规病理切片发现动脉瘤有两种不同的病理类型：（1）高WSS的动脉瘤中可见退化的平滑肌细胞、稀疏的血管内皮细胞和不完整的内弹力膜，未见炎症反应和粥样硬化斑；（2）低WSS的动脉瘤中可见大量中性粒细胞、液泡化和黏液化的平滑肌细胞、大量胶原纤维和部分成纤维细胞，并有血栓形成，很少看到血管内皮细胞和内弹力膜，见图 4（插页）。

3 讨论

虽然WSS被认为是动脉瘤血流动力学最重要指标，但是WSS在动脉瘤的发生、生长和破裂过程中的作用一直是一个很难取得共识的话题。其中高还是低的WSS导致动脉瘤破裂是一个争议的热点，目前分为4种意见：（1）动脉瘤破裂与高 MWSS 有关[8]；（2）动脉瘤破裂与低MWSS有关[9-11]；（3）动脉瘤破裂与大的瘤内HWSS 有关[12-13]；（4）动脉瘤破裂与 WSS 无关[14-15]。这些截然相反的意见可能与某些因素掺杂（如年龄、动脉瘤位置、是否吸烟、高血压等）导致选择的偏向性以及血流动力学的初始设置条件等有关。但更可能是由于高和低的血流动力学与动脉瘤破裂有关，而在较小的样本下，统计的误差会导致不同的结论。

近年来动物研究发现，动脉瘤的发生与血流动力学密切相关：血流冲击点附近的高WSS和正向的WSS梯度通过血管内皮细胞的生物化学信号的传导，引起内弹力膜的丧失和中间层变薄，形成动脉瘤[16-23]。Frosen等[24]认为动脉瘤的发展和破裂是动脉瘤壁和血流冲击互相作用的结果。动脉瘤在血流冲击下有两种同时存在的病理学变化：平滑肌细胞和胶原蛋白的增生等修复过程，平滑肌细胞以及其他细胞的凋亡过程。当两种进程平衡时，动脉瘤是稳定的；当两种进程不平衡时，动脉瘤将扩展和破裂。异常的血流动力学是打破平衡的主要原因[24]。Meng等[25]提出一种假说：高和低的WSS都能打破血管壁病理学改变的平衡，从而引起动脉瘤的发展和破裂。当动脉在血流的冲击下WSS和正向WSS梯度达到一定阈值时，壁细胞产生基质金属蛋白酶，促使大量内弹力膜的消失和细胞的凋亡，并引起中间层的消失和动脉瘤的膨出，炎症细胞并未参与早期动脉瘤的发生、发展[16-17，21]。当动脉瘤较大时，血流在动脉瘤停留时间较长，会引起血流的旋涡，导致低WSS和高振荡剪切指数；当血流在动脉瘤内形成第二个旋涡和不稳定的血流时，这种情况会加重，从而引起内皮细胞的炎症反应，管腔的渗透性增加，稀疏的血管内皮细胞和血液停留时间的延长使得白细胞侵入血管内，这种炎症反应会产生大量基质金属蛋白酶降解平滑肌细胞，并导致动脉瘤壁的粥样硬化，打破动脉瘤壁的修复和损害的平衡，最终导致动脉瘤破裂[26-28]。

本研究发现在高WSS下的动脉瘤壁，可见到退化的平滑肌细胞、稀疏的血管内皮细胞和不完整的内弹力膜，未见炎症反应和粥样硬化斑。而低WSS的动脉瘤可见大量中性粒细胞、液泡化和黏液化的平滑肌细胞、大量胶原纤维，并有血栓形成，很少看到血管内皮细胞和内弹力膜，与上述研究基本一致。本研究还发现，MWSS比值和LSA是动脉瘤破裂的危险预测因素，但是分析动脉瘤病例时显示破裂动脉瘤既有高WSS也有低WSS。笔者认为动脉瘤的形态学结构影响了WSS的分布和大小，造成破裂动脉瘤在WSS统计上的偏向性。根据动脉瘤形态结构大致分为高WSS和低WSS两种类型，可更有效地判断破裂动脉瘤与WSS的关系。Meng等[25]根据动脉瘤的大小判断WSS高低。笔者用动脉瘤高度、脉瘤高度/瘤颈分别与各项WSS指标作双变量相关分析，发现动脉瘤高度与MWSS、MWSS比值、LSA呈负相关；动脉瘤高度/瘤颈与MWSS、HWSS比值、LSA、MWSS比值呈负相关。笔者再把动脉瘤分为窄颈动脉瘤和宽颈动脉瘤，发现两种动脉瘤的各项WSS指标比较差异均有统计学意义。在窄颈动脉瘤中，MWSS比值、LSA是动脉瘤破裂的血流动力学预测因素。而在宽颈动脉瘤中，HWSS比值是唯一的破裂预测指标。这可能与此类动脉瘤壁平滑肌细胞和血管内皮细胞凋亡，中间层较薄而在高WSS的冲击下破裂有关。Yu等[29]认为破裂动脉瘤比未破裂动脉瘤有更大的MWSS和HWSS。Malek等[30]认为WSS＞2N/m2有助于保持血管形态结构，当WSS＜1.5N/m2可能导致内皮细胞的凋亡、退化。从本组破裂动脉瘤的WSS分布图和动脉瘤破裂的统计学结果来看，高WSS和低WSS都是造成动脉瘤破裂的原因，而且在同一破裂动脉瘤中常可见高WSS和低WSS同时存在，而那些未破裂动脉瘤WSS常常较均匀。因此不同的动脉瘤结构可能引起动脉瘤不稳定的WSS（高或低），并更进一步导致动脉瘤的破裂。本研究还发现，与动脉瘤破裂相关的主要是动脉瘤的WSS与载瘤动脉的比值，而不是WSS。可能的解释有两个：（1）不同个体对WSS的耐受性不一。动脉瘤的WSS与载瘤动脉的比值可以消除个体差异进行标准化，使不同个体间具有可比性。（2）不同部位的动脉壁与不同的WSS相适应，所以厚度不一，对血流冲击的耐受性也不一。临床上常见到巨大的颈内动脉瘤，但很少见到大的前交通动脉瘤。WSS与载瘤动脉的比值能更好地反映不同部位动脉瘤的血流与动脉瘤壁的相互作用下WSS对动脉瘤破裂的影响。

然而，本研究存在一定的局限性。首先，计算流体力学模拟载瘤动脉和动脉瘤是刚性壁，因为弹性壁的模拟是非常困难的[31-32]。但是以往研究表明，动脉瘤壁在生理搏动下改变的幅度很小，动脉瘤壁可以常规作为刚性壁处理[33]。其次，血流被认为是牛顿流体[34]。Xiang 等[35]认为牛顿流变学低估了血液的粘滞度，高估了血液瘀滞区域的WSS。但是Castro等[36]研究了10个带有子囊的动脉瘤，比较了动脉瘤与载瘤动脉的最高、最低WSS和MWSS，认为牛顿与非牛顿流变学无明显区别。其他研究也表明，相比于动脉瘤和周围血管的结构，是否为牛顿流体对血流动力学研究的影响极小[37-39]。最后，破裂和未破裂动脉的形态可能会发生改变。但也有研究认为动脉瘤破裂后并不会塌陷而改变形态结构[40-41]。