易善复联合痰热清治疗药物性胆汁淤积性肝病疗效及对肝功能的影响

石振东，赵凤娥

(辽宁省健康产业集团铁煤总医院内科综合科,辽宁铁岭 112700)

药物性胆汁淤积性肝病(DICLD)是指由各种药物及其代谢产物引起胆汁形成、分泌和(或)排泄异常，进而导致肝损伤的一组疾病，约占全部药物性肝病的20%～25%[1-2]。DICLD一旦确诊，宜立即停用和避免再次使用引起肝损伤的药物，并使用熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱、S-腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽等保肝药物进行治疗，目前主张同时应用两种保肝药物[3]。DICLD患者一般于停药3个月至3年恢复正常，但少数患者可进展为胆汁淤积性肝硬化[4]。痰热清注射液含有熊胆粉、黄芩等成仇，具有确切的退黄、降酶、保肝等药理作用[5-7]。本研究应用多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复)联合痰热清注射液治疗DICLD取得理想疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年2月至2017年8月本院收治的112例DICLD患者为研究对象，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组各56例。对照组男35例，女21例；年龄38～75岁，平均年龄为(52.5±5.9)岁；病程7～58 d，平均病程(12.9±3.6)d。观察组中男38例，女18例；年龄36～76岁，平均年龄为(52.8±5.8)岁；病程5～63 d，平均病程(13.1±3.5)d。两组患者的年龄、性别、病程和病情严重程度等一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均自愿入组并签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准 纳入标准:(1)符合DICLD诊断标准的患者[2];(2)肝功能Child-pugh改良分级法评分低于6分的患者;(3)近期无护肝药、利胆药及糖皮质激素应用史的患者;(4)临床资料完整的患者。排除标准:(1)合并病毒性肝炎、其他感染导致的肝损伤、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝炎或胆管炎、遗传性肝病、胆道梗阻等疾病;(2)严重心、肺、肾功能不全的患者;(3)妊娠期和哺乳期妇女;(4)精神疾病或治疗依从性差的患者;(5)对本研究所应用药物过敏的患者。

1.3治疗方法 两组患者均停用导致肝损伤的药物。对照组给予多烯磷脂酰胆碱胶囊(商品名:易善复，赛诺菲安万特北京制药有限公司，国药准字H20059010)456 mg口服，3次/d，熊去氧胆酸胶囊(德国Dr Falk Pharma GmbH公司，批准文号：H20100502)250 mg口服，3次/d。观察组给予痰热清注射液(上海凯宝药业股份有限公司，国药准字Z20030054)40 mL加入0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，1次/d，多烯磷脂酰胆碱胶囊用法、用量同对照组。两组疗程均为4周。

1.4观察指标 密切观察并记录两组患者治疗前后的病情变化，包括临床症状、体征变化及肝功能检测结果。所有患者均于治疗前、治疗后2周和4周进行肝功能检测，清晨空腹状态下采集肘静脉血3 mL，以3 000 r/min离心10 min后，分离血清，保存于4 ℃温箱中，3 h内完成检测。肝功能检测应用上海蓝怡科技有限公司提供的肝功能检测试剂盒(批号:R809BKB,有效期:4年)，南昌普朗医疗设备有限公司提供的PUZS-300全自动生化分析仪，采用酶联免疫法检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、总胆汁酸(TBA)，采用国际临床化学与检验医学联合会(IFCC)推荐方法检测γ-谷氨酰氨基转肽酶(γ-GT)，严格按照试剂盒说明书操作测定。治疗期间注意观察有无药物不良反应发生，若因不良反应而退出研究者，不作疗效分析，但归入不良反应统计中。

1.5疗效判定标准 参照《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识:2015年更新》[2]和《内科学》[8]制定。显效:临床症状、体征消失或显著好转，各项肝功能检测指标均恢复正常；有效:临床症状、体征好转，肝功能检测指标下降50%以上；无效:临床症状、体征及肝功能检测指标无明显改善，甚至病情加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1临床疗效比较 治疗后4周，观察组患者总有效率为98.2%，明显高于对照组的85.7% 差异有统计学意义(P<0.05)。观察组显效率为58.9%，亦显著高于对照组的41.1%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2肝功能比较 两组治疗前血清ALT、ALP、γ-GT、TBIL、TBA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗4周后，上述肝功能检测指标均明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组肝功能指标显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者临床疗效比较

注:与对照组比较，*P<0.05

表2 两组患者肝功能指标比较

注:与治疗前比较,#P<0.05;与对照组比较，*P<0.05

2.3不良反应比较 对照组出现恶心、便秘各2例，皮疹1例，不良反应发生率为8.9%(5/56)，观察组出现便秘3例，恶心2例，皮疹1例，不良反应发生率为10.7%(6/56)。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.004，P>0.05)。

3 讨 论

DICLD是药物性肝病的常见临床类型之一，具有病程长、治疗困难、预后相对较好等特征。目前认为，DICLD的发生与药物及其代谢产物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上转运器的功能障碍有关[4]。DICLD临床与实验室表现主要为黄疸和瘙痒，可伴有发热、上腹痛、右上腹压痛及肝大，伴血清ALT轻度增高，而ALP、胆红素明显增高，ALT/ALP≤2，亦可出现γ-GT、TBA增高，而抗线粒体抗体阴性[4]。临床上确诊DICLD后，宜立即停用和防止重新应用引起肝损伤的药物，并进行积极的药物治疗。目前多部指南和共识推荐易善复、S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、糖皮质激素和硫唑嘌呤等免疫抑制剂可以用于DICLD的治疗[2,9]。

易善复在化学结构上与人体内源性磷脂相同，口服给药后90%以上在小肠吸收，其中50%在肠黏膜即刻酰化为多聚不饱和磷脂酰胆碱，后者通过淋巴系统进入血液，主要与高密度脂蛋白结合到达肝脏，并以完整的分子形式与肝细胞膜及细胞器膜相结合[9]。本药主要具有以下生理功能[9-10]:(1)通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常；(2)调节肝脏的能量平衡；(3)促进肝组织再生；(4)将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式；(5)这些磷脂尚可分泌入胆汁，具有稳定胆汁的作用。由此，本药适用于DICLD的治疗。

正常生理状态下，熊去氧胆酸在人体胆汁的组成成分中占很少一部分。本药口服后，可迅速在空肠和回肠前部被动转运吸收，在回肠末段通过主动转运吸收，两种途径最终可使60%～80%的药物被吸收，随后，基本所有的胆汁酸均在肝脏中与甘氨酸及牛磺酸相结合，最后随胆汁一同分泌[11]。目前认为，本药治疗DICLD主要是基于通过亲水性的、有细胞保护作用和无细胞毒性的原型药物来相对地替代亲脂性、去污剂样的毒性胆汁酸，以及促进肝细胞的分泌作用和免疫调节来完成的[2,11]。

DICLD在中医学归属为“黄疸”范畴，历代中医对本病的病因、病机认识基本一致，即湿热郁阻、脾胃气机升降失常，兼有气滞血淤，清热解毒、利胆退黄、活血通下是本病的主要治则[12]。痰热清注射液是采用先进的中药指纹图谱监控技术精制而成的中药注射剂，其制药原料包括黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花和连翘。方中君药黄芩能清热燥湿、泻火解毒，臣药熊胆粉能清热解毒、利胆保肝，山羊角有平肝息风、清热解毒的功效，佐药金银花亦有疏散风热、清热解毒的功效，连翘为使药，有清热宣透作用，可引诸药入肺经，全方共奏清热凉血、泻火解毒和利胆退黄之功效[13]。现代药理研究证实，该药主要成分包括黄芩甙、熊去氧胆酸、山羊角水解物、绿原酸、异绿原酸和连翘粉等；另外，大量研究证实其具有抗病毒、抑菌、抗炎、退热及增强免疫等药理作用[13]。国内许多临床研究证实，该药对于淤胆型病毒性肝炎患者具有显著的保肝、利胆、退黄作用，并且安全可靠、不易产生抗药性[6-7,14-16]。由其药理作用可见，该药同样适用于DICLD的治疗。

国内学者应用痰热清注射液疗程多为1～2周，但鉴于淤胆型肝炎病情恢复缓慢，姜捷等[14]将其疗程延长至4周，在取得理想疗效的同时，并未出现明显不良反应。DICLD病情同样恢复缓慢，病情迁延可导致预后不良，因此，本研究将该药疗程亦确定为4周。观察组患者在得到充分病情、预后风险告知，以及长疗程痰热清注射液的良好疗效预期可能后，均同意入组并签署知情同意书，治疗依从性等同于对照组。本研究与姜捷等[14]研究结果相仿，进一步证实了该药良好的安全性。

鉴于DICLD的本质是药源性疾病，并且恢复缓慢，本研究采用易善复联合痰热清注射液治疗DICLD，并与易善复联合熊去氧胆酸胶囊治疗DICLD作对照，结果显示，观察组临床疗效、肝功能指标均显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，并且两组不良反应相近。本研究结果表明，易善复联合痰热清注射液治疗DICLD安全可靠，能够发挥协同作用，而且不良反应无明显增加，可为进一步临床研究提供借鉴。