分化型甲状腺癌术后抑制状态下血清甲状腺球蛋白水平检测的临床诊断价值 *

王永斌，邓智勇，肖世闻，孟新尧

(云南省肿瘤医院核医学科，昆明 650118)

甲状腺癌是近年来发病率增长较快的头颈部肿瘤，尤其常见于女性患者，其中又以分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)居多，主要包括乳头状癌和滤泡性癌，约占90%[1]。甲状腺球蛋白(thymoglobulin，TG)作为DTC的重要血清标志物，在监测肿瘤复发、转移有较高的灵敏度和特异度[2]。甲状腺癌术后，根据血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平不同，可将血清TG分为刺激性TG(stimulated TG，S-TG)和抑制状态的TG(non-stimulated TG，nS-TG)。我们通过文献检索发现，大部分关于TG与DTC的相关性研究主要集中在刺激状态时TG的临床价值，对于抑制状态的TG在DTC的价值研究较少报道。本研究通过75例DTC术后，口服甲状腺素片进行抑制治疗的患者，旨在探讨血清TG水平变化与甲状腺癌复发转移的关系，以期为甲状腺癌术后抑制治疗、复发转移提供有价值的实验室指标。

1 材料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018年2～9月我科收治的分化型甲状腺癌患者75例，纳入标准：①经病理确诊为分化型甲状腺癌；②已经行甲状腺全切术后和(或)清甲完全；③接受甲状腺激素替代抑制治疗，血清TSH水平<0.27 mIU/L；④抗甲状腺球蛋白(anti-thymoglobulin，TG-Ab)<110 IU/L。排除标准：①抗甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)>110 IU/L；②有甲状腺组织残留；③严重肝肾功能异常的患者。其中男性21例，女性54例，平均年龄44.9岁，其中转移组25例，未转移组50例。

1.2 试剂和仪器 采用罗氏电化学发光仪器cobas e 601及其配套试剂检测血清TSH，TG和TG-Ab；采用安图全自动化学发光A2000 plus及其配套试剂检测血清游离甲状腺素(FT4)。采用西门子CT做颈部及胸部断层显像；采用迈瑞超声做颈部甲状腺及淋巴结检查。

1.3 方法 所有患者均在入院后第二天清晨空腹采静脉血4 ml，3 000 r/min离心10 min，检测血清TG，FT4，TSH和TG-Ab。检测过程严格按照实验室操作规程要求进行，并完善其他检查：颈部甲状腺及淋巴结超声，CT或(和)病理检查。

1.4 统计学分析 采用SPSS15.0统计软件进行数据处理分析。血清TG，TSH，FT4，TG-Ab各组结果采用中位数(P5～P95)[M(P5～P95)]表示，各组间结果差异性比较采用Mann-WhitneyU检验。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)及曲线下面积(area under the curve，AUC)评价TG的诊断性能，并选取约登指数(youden index)的最大值作为诊断疾病的临界值(cut-off值)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DTC术后抑制状态下，转移组与未转移组TG，TSH，FT4和TG-Ab的结果 见表1。两组之间TG比较差异有统计学显著性意义(χ2=30.14，df=1，P=0.001)，转移组TG水平显著高于未转移组。而TSH，FT4和TG-Ab在两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 DTC术后抑制状态时两组TG，TSH，FT4和TG-Ab水平比较[M(P5～P95]

2.2 血清TG在DTC患者的诊断性能评价 见图1。通过制作ROC曲线，血清TG在抑制状态下DTC的曲线下面积为0.88(95% CI 0.81～0.97，P<0.01)，通过ROC曲线所确定的最佳切点值(cut-off值)为1 ng/ml，此时TG在判断DTC是否发生转移的灵敏度为84.2%，特异度为88%。

图1 DTC患者抑制治疗时血清TG的ROC曲线

3 讨论

甲状腺球蛋白(TG)是甲状腺滤泡上皮细胞合成并分泌的一种糖化蛋白，同时还是组成甲状腺滤泡胶体及胞内基质的主要成分[3]。分化型甲状腺癌上皮癌细胞可不同程度分泌TG，因此可作为甲状腺肿癌细胞分化程度评价的特异性标志物。一些研究发现[4]：血清TG作为DTC的特异性肿瘤标志物，具有较高的组织特异性，可用于DTC患者术后的风险分层评估、随访及预后复发判断。有学者[5]指出：DTC术后患者，血清TG水平与肿瘤淋巴结转移密切相关。目前许多实验室检测血清TG常采用高敏的化学发光检测方法[6]，这些方法检测的灵敏度较高，其功能灵敏度<0.1 ng/ml，可准确检测出较低水平的血清TG，因此能够灵敏地发现潜在的极微小甲状腺肿瘤病灶，并且患者不需要在刺激状态下检测TG水平，避免停药复发的风险，临床应用较为广泛。

本研究发现，DTC行甲状腺全切术和清甲后，患者处于抑制状态(TSH<0.1 mIU/L)，未发生转移组，患者血清TG中位数为0.84ng/ml，而发生转移时则血清TG水平升高到49.02ng/ml，两组间比较，差异有显著性统计学意义(P<0.01)。本研究通过制作DTC全切术后抑制状态时，血清TG的ROC曲线，得出曲线下面积为0.88。通过ROC曲线，得到的最佳切点值(cut-off值)为1ng/ml，此时血清TG在诊断复发或转移的灵敏度为84.2%，特异度为88%，提示TG具有较高的临床诊断性能。该结论与《甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识(2017版)》[7]的甲状腺癌全切或清甲完全后患者，抑制治疗时，血清TG<1ng/ml提示患者预后良好的结论相同。

综上所述，DTC患者术后抑制状态时，血清TG可作为预测肿瘤复发、转移的重要指标。血清TG水平为1 ng/ml可作为DTC抑制状态的切点值，具有较高的临床诊断价值，值得临床推广。