甲状腺疾病应用参考变化因子评估连续监测甲状腺功能指标结果的价值 *

张 艳，李鸿钏，刘 翔，黄亨建

(1.成都市郫都区中医医院检验科，成都 611730；2.四川大学华西医院实验医学科，成都 610041)

甲状腺疾病属于一种临床常见的内分泌系统疾病，严重威胁人们身体健康，其诊断和疗效观察依赖于实验室对甲状腺功能指标的连续检测，由此，为临床提供连续多次检测结果间的解读提供科学的依据显得尤为重要。

人体内成份含量都会受到患者生理状态变化的影响，比如年龄、疾病的存在或进展、对治疗的反应等，即生物学变异(biological variation，BV)。生物学变异由个体内生物学变异(CVI)、个体间生物学变异(between-subject biological variation，CVG)和分析变异(CVA)三部分组成，广泛应用于临床医学实际工作中[1]。单个个体的单次结果检测包括了分析变异(CVA)和个体内生物学变异(CVI)，构成了单个个体单次结果总的变异(total biological variation，CVT)，CVT=(CVA2+CVI2)1/2。因个体内变异特征大，参考值范围较宽[2]，所以个体如果已经存在健康问题，即使连续多次检测，其结果也可都在参考范围内，而此时检测结果间的变化可能有着重要的临床意义。所以，结果的解释应基于生物学变异，观察同一个体监测期间序列结果的变化，而参考范围不一定实用[3]。

在评估检测结果的变化时，由于两次检测都有生物学变异和分析变异的存在，因此，其结果在数值上的差异应该是两次测定结果的固有的变异值之和，被称作参考变化值(reference change value RCV)[4-5]。当个体状态发生了变化时，结果间的变化将会超过两次测定结果的固有变异值，HARRIS等[5-7]就应用了RCV来监测个体连续检测结果的改变，两次测定结果的变化值大于RCV值即|(X2-X1)/X1|*100>RCV时具有统计学意义。但在临床实际工作中往往会存在两次以上的检测结果，基于系列结果RCV的正确计算比较困难[8]，会增加假阳性结果[4]。为了克服这个问题，应用参考变化因子(reference change factor RCF)来评价两次以上结果的差异，可为临床诊断提供更为科学的依据。RCF包括参考变化上限因子(reference change up factor，RCFup)和参考变化下限因子(reference change down factor，RCFdown)，参考变化上限因子(RCFup)定义为显著性上升的上限乘以第一个结果X1，若两次连续测定结果在X2>RCFup*X1时说明上升具有统计学意义。同样的，参考变化下因子(RCFdown)定义为显著性下降的下限乘以第一个结果X1，两次连续测定结果在X2

本研究根据郫都区中医医院检验科2018年11～12月甲状腺功能检测指标的室内质控数据，采用计算RCV和RCF的方法进行比较，来为甲状腺功能连续检测结果的判读提供更为科学的依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象 选取郫都区中医医院检验科2018年11～12月甲状腺功能检测指标(TSH，T3，T4，FT3，FT4)的室内质控数据作为分析变异数据(CVA)，并查询Ricos在2014年更新于Westgard网站[10]上的生物变异数据(CVI和CVG值)，计算99%(单、双侧)概率下甲状腺功能常用检测指标的RCV值和RCF值。

1.2 试剂和仪器 仪器为雅培全自动免疫系统I2000，使用雅培公司生产的配套试剂进行检测。

1.3 方法 根据CVA，CVI和CVG值分别计算TSH，T3，T4，FT3和FT4的个体指数Ⅱ及99%(单、双侧)概率下的RCV，RCFup和RCFdown值，分析RCV和RCF在连续结果解读中运用价值。相关计算公式如下：个体指数Ⅱ=CVI/CVG，RCV=Z*21/2*(CVA2+CVI2)1/2，RCFup=exp[Z*21/2*(CVA2+CVI2)1/2/100]，RCFdown=1/RCFup，连续检测结果的RCF上限值upper limit=X1*RCFup，RCF下限值down limit=X1*RCFdown。公式中Z在99%的概率下，单双侧值分别为1.96和2.58，X1为第一次测定结果。

2 结果

根据实验室分析变异、个体内生物变异，得出甲状腺功能各个检测指标的单侧和双侧参考变化值(RCV)及单双侧参考变化因子(RCF)，结果见表1。

表199%概率下单侧和双侧RCV值、RCFup值和RCFdown值

检测指标TSHT3T4FT3FT4CVA(%)CVI(%)CVG(%)Ⅱ单侧RCV(%)双侧RCV(%)单侧RCFup(%)双侧RCFup(%)单侧RCFdown(%)双侧RCFdown(%)1.8119.324.60.7863.8770.731.712.030.580.492.576.912.30.5624.2626.871.231.310.820.762.304.910.90.4517.8419.751.161.220.860.822.297.917.60.4527.1030.011.261.350.800.742.705.712.10.4720.7823.011.191.260.840.79

由上表可见，甲状腺功能的五个常用检测指标TSH，T3，T4，FT3和FT4的个体指数均较小，运用参考范围来评价检测结果存在一定的局限性，应结合RCV和RCF来判断结果变化的临床意义。

3 讨论

甲状腺功能紊乱，会产生一系列症状影响身体健康，近年来，本病呈增加趋势。为了早期诊断和治疗，选择合适的评估指标判断病情变化具有重要的意义[11]，临床医生常常根据连续检测结果的变化来判断病情、调整治疗方案。而甲状腺功能检测结果的变化不仅与疾病本身进展程度有关，还与生物变异和分析变异有关[12]，所以对检测结果的解释应基于同一个体单次测定结果与前一次结果的比较，而不仅仅是基于群体参考范围。当个体指数小于0.6时，说明个体内变异相对于参考区间只在一个较窄的范围，这种情况下只应用参考范围来评价检测结果变化是否有意义就会有一定的局限性，此时应考虑RCV。当个体指数值很高特别是超过1.4时，单个个体值的分布几乎涵盖整个参考范围，此时分析结果运用参考范围即可，不需要结合RCV。甲状腺功能检测指标TSH，T3，T4，FT3和FT4的个体指数均较小，临床在分析结果时不能只考虑参考范围，必须结合RCV值来阐明个体差异对测定项目的影响及结果解释。如果个体的甲状腺功能指标检测结果间的变化超过了两次测定结果的个体生物学变异和分析变异的总变异之和即参考变化值(RCV)，即使两次测定结果都在参考范围内，两次结果的差异也具有统计学意义。例如表1中99%概率下，TSH单侧RCV值为63.87%，考虑到甲状腺功能测量结果上升和下降均有临床意义，如果一个病人连续两次测定TSH结果的变化值取绝对值超过63.87%说明结果变化具有统计学意义，对检测结果间的变化临床应引起重视。

在实际工作中RCV的使用存在潜在的缺点，我们通常使用在健康人群中发现的甲状腺功能个体内生物学变异的均值来计算RCV，换句话说就是我们使用的是文献中已有的数据，这个方法在理论上来说存在缺点。对急性疾病患者进行监测中发现，这些病人因接受强化治疗使其个体内生物学变异大于正常人，其真实的RCV值也就高于健康人群，因此使用健康人群的RCV来判断一些住院病人的结果会出现假阳性。即使在健康人群中，个体内生物学变异的短期变异小于长期变异，不同个体间的CVI也不同[13]，但目前均使用个体内生物学变异均值来计算RCV，并且，实践证明RCV只适用于两个结果之间的分析，分析两个以上结果时会增加假阳性。因此，对一系列的甲状腺功能检测结果的分析，推荐使用参考变化因子RCF，即将第一个结果的值乘以RCFup得出参考变化因子上限，乘以RCFdown得出参考变化因子下限。例如一个患者第一次检测的TSH值为0.656，在99%的概率下，Z=1.96时按表1中的单侧RCFup值和RCFdown值计算出参考变化因子上下限范围为0.38～1.12，若连续测量结果值在该范围内，则说明结果间差异无统计学意义，超出此范围时则具有统计学意义，医生对该病人甲状腺功能检测结果的变化应引起重视。RCF范围的建立能够使假阳性率降低[9]，所以联合使用RCF和RCV可帮助临床医生对病人的疾病状态做出正确判断。

目前越来越多的临床医生在解读甲状腺功能检验结果时会考虑到CVI和CVA，但是由于没有将这些差异体现在检验报告单上，检测结果均采用上下箭头来提示异常，并没有对变异进行量化[14]，临床医生难以判断其变化的显著性。所以，将RCV和RCF应用到甲状腺结果解读中，将为临床提供更加科学的数字化判断依据。