大株红景天注射液不良反应系统评价及Meta分析

马九龙，陈亚丹，付秀娟，孙秀波，李 馨，李 鸥，王司允

0 引言

大株红景天注射液成分为大株红景天，其为景天科红景天属多年生草本植物，又名粗茎红景天。现代临床及药理学研究表明，红景天属植物主要化学成分有酪醇及其苷类、黄酮苷类、苯丙素类及萜类等[1]，具有明显的抗炎、抗缺血、抗血小板、抗肿瘤、抗衰老、抗缺氧、抗辐射以及调节神经系统等作用[2-4]。随着临床应用增多，其存在不合理应用现象，临床药品不良反应(Adverse drug reaction，ADR)/药品不良事件(Adverse drug event，ADE)也逐年增加。文献研究显示，虽然有关于大株红景天注射液安全性的系统评价，但纳入文献质量参差不齐，且仅为定性分析[5]。本研究通过Meta分析结合系统评价对发表在核心期刊的关于大株红景天注射液的研究进行定量及定性分析，并通过亚组分析对导致不良反应发生的可能因素进行探讨，全面分析其不良反应发生情况，为临床合理用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 ①公开发表的临床随机对照试验(Randomized controlled trials,RCT)，干预措施为对照组给予常规治疗或常规治疗加用对症治疗药物，试验组是在对照组基础上给予大株红景天注射液10 ml，1次/d(通天玉圣药业有限公司)；②描述性研究，包括不良反应主动监测、被动监测和病例报告等文献，详尽记录了使用大株红景天注射液后发生不良反应的患者基本情况、具体表现等；③发表在核心期刊的研究。

1.1.2 研究对象 大株红景天注射液用药患者。

1.2 排除标准 ①随机对照试验：试验设计存在错误、缺陷，资料内容不详的研究；治疗组除大株红景天注射液外还联合使用其他具有明显不良反应而无法判断不良反应归属的研究。②描述性研究：未报告使用大株红景天注射剂人数、所致不良反应例数、使用不当(如剂量过大、溶媒不适宜等)所致不良反应的研究；合并使用其他药物，而无法判断不良反应因果关系的研究。③未发表在核心期刊，重复发表的或同一作者发表的类似研究。

1.3 检索策略 检索中国知网数据库、万方数据库、维普数据库、PubMed、Cochrane图书馆等。检索时限为2008年1月至2019年3月。中文检索词为“大株红景天”；英文检索词为“Sofren injection”。

1.4 文献筛选与数据提取 由两2研究者独立按照纳入与排除标准进行文献筛选，提取纳入文献数据，包括第一作者及发表年份、样本量、患者年龄、原患疾病、干预措施、疗程、不良反应发生例数等。2名研究员如意见不一致则由第3位研究者协助判断。

1.5 文献质量评价 随机对照试验采用 Cochrane 系统评价员手册 5.1.0偏倚风险评价工具进行评价，共包括：①随机序列产生；②分配隐藏；③对研究者和受试者施盲；④研究结局盲法评价；⑤结局数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。针对每篇纳入文献，对上述7项做出“Low risk”(低度偏倚)、“High risk”(高度偏倚)和“Unclear risk”(无充足的信息判定风险等级)的判断。2名研究员独立进行文献质量评价，如意见不一致则由第3位研究者协助判断。

1.6 统计学方法 随机对照试验采用RevMan 5.3.3软件进行Meta分析。统计量使用相对危险度(RR)及95%CI为效应分析统计量。采用Z检验对纳入研究进行异质性检验，若P≥0.10，I2≤50%，认为各研究结果间无异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；反之，认为各研究结果间存在异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析，并讨论异质性来源，进行敏感性分析。发表偏倚采用倒漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息及质量评价 本研究初检共得到951篇相关文献，剔除重复文献，剩余383篇文献；阅读文献题目和摘要，排除动物实验等研究，初筛后纳入47篇文献，进一步阅读全文，依据文献的纳入和排除标准进行筛选，最终纳入25篇[6-30]研究，其中21篇[6-26]RCT，共计2 317例患者，试验组1 161例，对照组1 156例；4篇[27-29]描述性研究，其中1篇[27]为医院非前瞻性集中监测研究(4 476例)，2篇[28-29]为被动监测研究(不良反应自发报告系统)(1 748例)，1篇[30]案例报道。纳入RCT研究基本信息见表1。

表1 纳入RCT研究基本信息

注：表中溶媒项1代表5%葡萄糖注射液250 ml，2代表0.9%氯化钠注射液250 ml

2.2 纳入研究质量评价 本研究纳入的21篇RCT文献中，采用随机数字表法进行分组的文献有9篇[6-7,11,14,16,18,20-21,23]，按照治疗方法不同进行分组的文献有2篇[8,17]，其余文献均只报告随机分组，未说明随机序列生成的具体方法，但研究中试验组与对照组基线可比。纳入的所有研究未提及分配隐藏和盲法使用情况，所有研究在试验期间均未报告脱落情况，没有选择性报告。通过文献的风险偏倚评价结果认为文献的总体质量较高，见图1、图2。

2.3 Meta分析结果

假如苏东坡说：“你那是什么癫狂，你是生性耿介，心直口快嘛！眼里揉不进沙子，我们大家都要向你学习，以你为榜样……”米芾听了受用，其他人即使不鼓掌，也说不出什么来。

2.3.1 不良反应发生率 大株红景天注射液试验组不良反应发生率(4.05%)略低于对照组(4.41%)，无异质性(P=0.46，I2=0%)，选用固定效应模型。由 Meta分析的森林图(图3)可知，虽然试验组的不良反应发生率略低于对照组[RR=0.91，95%CI(0.63，1.32)，P=0.62]，但结果无统计学意义。

2.3.2 亚组分析 ①不同疗程的亚组分析：按照大株红景天注射液使用疗程的不同，将研究分为≤10 d组(6篇)、>10 d且≤20 d组(10篇)和>20 d组(5篇)3个亚组。Meta分析结果显示，各亚组均不存在异质性，选用固定效应模型，≤10 d组、>10 d且≤20 d组和>20 d组的Meta分析结果RR值(95%CI)分别为1.54(0.48，5.01)、0.72(0.45，1.14)、1.41(0.64，3.06)。经过Z检验，≤10 d组、>10 d且≤20 d组和>20 d组的试验组和对照组不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

图1 纳入文献的偏倚评价总结图

图2 纳入文献的偏倚评价图

图3 两组患者不良反应发生率的Meta分析森林图

②不同溶媒的亚组分析：按照大株红景天注射液使用溶媒的不同，将明确说明溶媒使用情况的研究(15篇)分为5%葡萄糖注射液250 ml组(10篇)和0.9%氯化钠注射液250 ml组(5篇)，Meta分析结果显示，各亚组均不存在异质性，选用固定效应模型，5%葡萄糖注射液250 ml组和0.9%氯化钠注射液250 ml组的Meta分析结果RR值(95%CI)分别为0.67(0.41，1.10)、1.61(0.81,3.21)。经过Z检验，两组的试验组和对照组不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3.3 发表偏倚 以不良反应发生率为指标绘制倒漏斗图，结果显示，倒漏斗图上端各点未呈对称性分布，有1项研究落于95%可信区间之外，可能存在发表偏倚，见图4。

图4 不良反应发生率的倒漏斗图

2.4 描述性研究

2.4.1 主动监测 纳入1篇医院非前瞻性集中监测研究，共4 476例患者，用药后发生ADR/ADE共 37例。除70～79岁年龄段，其他各年龄段ADR/ADE的发生率女性明显高于男性(χ2= 0.79，P=0.02)；既往有过敏史者 ADR/ADE 发生率显著高于无过敏史者；不良反应发生率为2.38%，主要表现为过敏性反应(占不良反应的83.33%)，其次为消化系统反应(占不良反应的12.23% )，所有不良反应经立即停药及处理后均治愈；大株红景天注射液相关的ADR/ADE未累及造血、凝血、肝肾功能及离子水平；使用0.9%氯化钠注射液250 ml作为溶媒者ADR/ADE发生率为 0.80%，反而低于使用说明书推荐的5%葡萄糖注射液250 ml(1.39%)，但差异无统计学意义(χ2=0.30，P=0.58)。

2.4.2 被动监测 纳入2篇不良反应自发呈报系统相关研究，共1 748例ADR/ADE病例报告。将纳入统计分析的不良反应按患者性别及年龄分布、既往不良反应史、用药剂量、ADR/ADE临床表现和涉及系统器官、ADR/ADE转归等分别进行统计与分析。

2.4.4 既往不良反应史 1 748例报告中，无既往不良反应史1 051例(60.13%)，有不良反应史61例(3.49%)，信息不详、缺失636例(36.38%)。无既往史者所占比例最大。

表2 纳入研究患者性别与年龄分布(例)

2.4.5 用药剂量 1 748例病例报告中，每次给药剂量最小值是5 ml，最大值是250 ml，是推荐使用剂量的25倍，严重超出说明书中“1次10 ml”给药剂量，超剂量使用51例(2.92%)。

2.4.6 ADR/ADE临床表现、涉及系统器官 1 748例病例报告中，出现ADR/ADE 5 898次(每个ADR/ADE病例报告可能出现多种ADR/ADE)，主要不良反应表现有全身性损害(寒战、发热、畏寒、恶心、呕吐、过敏反应、脉炎、出汗、注射部位反应、高热、乏力、口干、过敏性休克、肿胀、抽搐、局部麻木、憋气、苍白、过敏性紫癜、紫癜、昏迷、静脉炎)，皮肤及其附件损害(皮疹、瘙痒、潮红、荨麻疹、全身皮肤发红、斑丘疹)，呼吸系统损害(胸闷、呼吸困难、呼吸急促、气喘加重)，心血管系统损害(心悸、血压升高、紫绀、血压下降、房颤)，中枢及外周神经系统损害(头晕、头痛、疼痛、烦躁不安、惊厥)，泌尿系统损害(尿频、膀胱出血)，胃肠系统损害等。严重ADR/ADE 68例，主要ADR/ADE临床表现有寒战、皮疹、高热、发热、瘙痒、血压升高、过敏性休克、头晕、心悸、惊厥、畏寒、紫绀、房颤、血压下降、过敏性紫癜、呼吸困难等。

1 748例病例报告中，发生过敏反应63例(3.60%)，其中过敏样反应55例(3.15%)，过敏性休克7例(0.40%)，过敏性紫癜2例(0.11%)，过敏反应患者多数用药剂量在10 ml以内。

2.4.7 ADR/ADE转归 出现ADR/ADE后，有1 737例经停药或对症治疗后好转或治愈，未好转8例(0.46%)，信息不详者3例(0.17%)。

2.4.8 案例报道 纳入1篇静脉输注大株红景天注射液致过敏性休克的报道，认为在初次使用大株红景天注射液时，应密切观察患者生命体征，加强巡视，一旦出现过敏反应，及时停药和对症处理。

3 讨论

3.1 大株红景天注射液不良反应发生率 本研究显示，通过Meta分析结合系统评价的研究方法，对纳入的21篇RCT研究进行分析，对纳入的4篇描述性研究进行评价。结果显示，Meta分析中大株红景天注射液试验组不良反应发生率(4.05%)略低于对照组(4.41%)，差异无统计学意义(P>0.05)；医院集中监测的4 476例患者中，大株红景天注射液ADR/ADE发生率为0.83%，因此，认为其不良反应发生率较低。不良反应主要累及系统-器官损害为全身性损害，皮肤及其附件损害等。虽然不良反应发生率不高，发生不良反应的大多数患者经停药或对症治疗后好转或治愈，但过敏反应时有发生，医院集中监测的4 476例患者中，发生ADR/ADE共 37例，过敏性反应例数占不良反应的83.33%；1 748例病例报告中，发生过敏反应63例(3.60%)。因此，在用药期间应加强用药监护，尤其是开始30 min，发现异常，立即停药，进行对症治疗。

3.2 大株红景天注射液临床应用分析 大株红景天注射液不良反应的发生可能与患者体质、不合理用药等有关。大株红景天注射液在适应证、配药溶媒、用药剂量等方面存在不规范使用现象[31]。

3.2.1 超说明书适应证 本研究发现超说明书适应证使用的现象，包括用于骨折和改善微循环/改善循环等。虽然有研究认为大株红景天注射液联合化疗治疗乳腺癌能改善患者细胞免疫水平[32]，但仍应避免超说明书使用。

3.2.2 溶媒的选择 中药注射剂与稀释溶媒混合后，不溶性微粒是两者的加和，混合后离子状态、pH环境等发生变化，也会产生新的微粒，溶媒的选择也十分重要[33]。不同溶媒(5%葡萄糖注射液250 ml组和0.9%氯化钠注射液250 ml组)的亚组分析显示，试验组和对照组不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。周芬等[34]研究显示，建议大株红景天注射液选用5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液做溶媒，不推荐果糖注射液、木糖醇氯化钠注射液做溶媒。虽然说明书只推荐了大株红景天注射液用5%葡萄糖注射液做溶媒，但医院集中监测结果发现，0.9%氯化钠注射液作为溶媒的ADR/ADE发生率反而略低于使用说明书推荐的5%葡萄糖注射液者(差异无统计学意义)，可能为糖代谢异常患者用药提供参考。

3.2.3 超说明书用药剂量 大株红景天注射液说明书用法用量规定“1次10 ml，1日1次”，但本研究发现，有51例超剂量使用大株红景天注射液；多数过敏反应患者用药剂量在10 ml以内。

3.3 研究设计类型分析 随机对照试验能够评估药品和不良反应之间的因果关系，但由于其通常在很短的周期完成，且样本量较小，可能无法发现罕见的或长期观察才出现的不良反应。描述性研究(包括主动监测、被动监测及案例报道等)能够通过描述与药品有关不良反应的时间、人群等方面的基本分布特征，建立药品不良反应因果关系假设。医院集中主动监测能够对医院发生的药品不良反应及药物利用情况进行详细记录，分析得到药品不良反应的发生情况，能反映一定范围内药物不良反应发生率，但数据代表性较差，缺乏连续性；不良反应监测和病例报告属于被动监测，监测范围广，参与人员多，不受时间和空间限制，但得不到不良反应发生率，可能存在信息偏倚。本研究中无队列研究和病例对照研究，前瞻性队列研究在Ⅳ期临床试验的安全性评价中是确定服用新药与不良反应的发生结局因果关系的最佳设计，病例对照研究常用于评价罕见或者需要长时间才能发生的不良反应[35]。

本研究除了通过Meta进行定量分析外，还通过流行病学常用的描述性研究方法进行多方面多角度研究，虽然不良反应Meta分析结果多为阴性结果，但结合描述性研究定性分析的结果，能够为临床用药避免不良反应发生及合理用药提供依据,对于糖代谢异常患者可以参考使用0.9%氯化钠注射液做溶媒。虽然本研究纳入的均为发表在核心期刊的文献，但仍存在样本量小，不良反应归属以及药物之间的相互作用难以判断的问题，还需要大样本、高质量的临床研究来进一步验证。