软胶囊制备工艺研究

冯婷婷， 高首勤

（山西中医药大学中药与食品工程学院，山西 晋中 030619）

随着生活水平的提高，人们对健康越来越重视。保健食品的需求呈现逐渐增长的趋势。市场上的保健食品增长速度很快，其中软胶囊剂型的保健品所占比例很大。软胶囊即指将药材提取物、液体药物与适量辅料混匀后用滴制法或压制法封存于软胶囊囊材中的胶囊剂。与其他剂型相比，软胶囊有很多优点，比如：具有较高的生物利用度、均一性好、外形美观等，深受大众喜爱。

软胶囊的质量保证对制备工艺要求较高。软胶囊的研制过程中，囊材中的水、甘油、明胶之间的比例非常重要，影响软胶囊的质量。囊材的比例选择不合适，既影响外观，又影响药物的效果，使胶囊的崩解时限和溶出度等都达不到药典要求，不能达到预防及治疗疾病的目的。本文以柠檬黄作为指示剂，采用正交设计试验，该方法具有简便、可靠等特点。

1 材料与方法

1.1 实验试剂

明胶（药用级）、甘油（药用辅料）、柠檬黄（分析纯）、超纯水、PEG400（分析纯）。

1.2 仪器与设备

Cary50 Probe UV-Visible spectrophotometer（VARIAN）；旋转蒸发仪RE-52AA （上海亚荣生化仪器厂）；JA26038电子天平（上海精科天美科学仪器有限公司）；85-2型控温磁力搅拌器 （江苏金坛市金城国胜实验仪器厂）；SHZ-（Ⅲ）型循环水真空泵（天津华鑫仪器厂）；KDC-1044低速离心机 （安徽中科中佳科学仪器有限公司）。D-800LS智能药物溶出仪 （天大天发科技有限公司）；KQ5200V超声清洗器 （昆山市超声有限公司）。

1.3 实验方法

1.3.1 柠檬黄标准曲线的建立

准确称取柠檬黄0.0500 g置于100 mL容量瓶中，加蒸馏水定容至刻度。然后准确吸取该浓度的柠檬黄溶液1.00 mL置于50 mL容量瓶中，加蒸馏水定容至刻度，此时柠檬黄溶液的浓度为1×10-4g/mL。然后吸取适量溶液于1 cm石英比色皿中，在紫外-可见分光光度计上于波长200～700 nm范围内扫描吸收光谱[1]。

准确称取明胶0.1200 g，甘油0.0600 g置于100 mL容量瓶中，加蒸馏水约80 mL，在75℃水浴中溶解，冷却后加蒸馏水定容至刻度，准确吸取1.00 mL该溶液置于50 mL容量瓶中，加蒸馏水至刻度。取适量该溶液置于1 cm石英比色皿中，在紫外-可见分光光度计上于波长200～700 nm范围内扫描吸收光谱[2]。

柠檬黄分别在波长257 nm和427 nm处有两个吸收峰，而胶液在427 nm处无吸收，不干扰柠檬黄溶液的图谱。而且柠檬黄在427 nm处吸收峰平稳，所以实验中选择427 nm作为柠檬黄的吸收波长。

精密称取柠檬黄0.0500 g，置于100 mL容量瓶中，加蒸馏水至刻度，精密量取溶液0.50 mL、1.00 mL、1.50 mL、2.00 mL、2.50 mL，分别置于50 mL量瓶中，加蒸馏水至刻度，浓度依次为0.5×10-4g/mL、1.0×10-4g/mL、1.5×10-4g/mL、2.0×10-4g/mL、2.5×10-4g/mL。选择427 nm作为测定波长，分别测定吸光度值，制作标准曲线。

1.3.2 溶解速率测定方法

按 《中华人民共和国药典》2015版第二部中转篮法测定其溶出度[3]。

1.3.3 崩解时限测定方法

按 《中华人民共和国药典》2010版第二部中崩解时限检查法测定其崩解时限[4]。

取供测试成品6粒，按片剂的装置与方法检查。软胶囊应在1 h内全部崩解，软胶囊壳也可在人工胃液中进行检查，如有1粒不能完全崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。

1.3.4 黏度标准的建立

按 《中华人民共和国药典》2010版第二部中黏度测定法测定其黏度[4]。

用于测定液体动力黏度的旋转式黏度计，通常都是根据在旋转过程中作用于液体介质中的切应力大小来完成测定的，并按如下公式计算供试品的动力黏度：

K为用已知黏度的标准液测得的旋转式黏度计常数；T为扭力矩；ω为角速度。

1.3.5 正交试验设计

为优化软胶囊制备工艺流程，以甘油：明胶、水：明胶和崩解剂PEG400比例为考察指标，设计正交试验，见表1。

表1 正交试验设计表

按照正交试验 （表1）比例称取一定量的明胶、甘油、水和PEG400进行试验，浸泡，溶胶后经压片，制丸后，检测柠檬黄的溶解速率。

1.3.6 软胶囊制备工艺中各因素的影响

1.3.6.1 溶胶时间的优化

实验中将适量水与明胶分别在常温条件下溶胀 0 min、30 min、60 min、120 min， 随后加入处方量的甘油，在70℃的恒温水浴锅中搅拌，至溶解，并于0.08～0.09 MPa真空压力下脱气泡，直至明胶溶液变为澄清透明，且没有气泡，趁热将溶液倒入烧杯中，待溶液冷却后取出，测定黏度。

1.3.6.2 溶胶温度的优化

实验中，在常温减压的条件下，将适量的水与明胶溶胀30 min，随后加入处方量的甘油和PEG400，选择在60℃、70℃、80℃的恒温水浴锅中搅拌，直至溶解，随后在0.08～0.09 MPa真空压力下脱气泡，直至明胶溶液澄清透明，且无气泡，趁热将溶液倒入烧杯中，待溶液冷却后取出，测定黏度。

1.3.6.3 胶液保温温度及保温时间的优化

考察不同的保温温度及保温时间对明胶胶液质量的影响。分别设定50℃、55℃、60℃三个保温温度，每个温度条件下设定4 h、8 h、12 h、24 h四个保温时间，以黏度为指标。

1.3.6.4 胶皮厚度的优化

胶皮的厚度对软胶囊的质量影响很大。胶皮太薄和太厚都不行，胶皮太薄，会使胶丸耐硬度较差，胶囊容易发生破漏；胶皮太厚，则胶囊冷却成型的效果降低[5]。本实验中分别设定胶皮厚度为0.7 mm、0.8 mm、0.9 mm，以崩解时间为指标进行测定。

1.3.6.5 干燥温度及干燥时间的优化

软胶囊的干燥温度和时间也非常重要。明胶是一种高分子聚合物，温度过高会导致明胶结构变化[6]。所以，选择合适的干燥条件对于保证软胶囊产品的质量非常重要。实验中，分别设定20℃、25℃、30℃三个干燥温度，每个干燥温度条件下又分别设定了6 h、8 h、10 h、12 h四个干燥时间，以崩解时间为指标，优化了不同的干燥温度及干燥时间对胶囊材的影响。

2 实验结果

2.1 柠檬黄标准曲线的建立

利用对不同浓度柠檬黄的吸光度测定结果，以柠檬黄浓度为横坐标，各浓度吸光值为纵坐标，制作标准曲线，得到曲线方程为：A=0.3036x+0.0036；R2=0.9997。

2.2 柠檬黄溶出率的测定

根据正交试验各样品检测柠檬黄的溶出率。结果见表2。

表2 正交试验结果

由上述实验可以看出，影响胶皮溶解速率的因素主要是甘油与明胶的比例，PEG400的添加量次之，水与明胶的比例影响最小，因此，胶皮的最佳配方为A2B2C3。

2.3 软胶囊制备工艺中各因素对胶液黏度的影响

2.3.1 不同溶胀时间对胶液黏度的影响

表3结果表明，溶胀时间越长，黏度越小。其中溶胀时间为 30 min、60 min、120 min，黏度较接近。0 min时黏度最大，这可能是由于充分地溶胀使得溶胶时间缩短，黏度相应减小。因为必须考虑生产成本，将最佳反应时间定为30 min。

表3 不同溶胀时间对胶液黏度的影响

2.3.2 不同溶胶温度对胶液黏度的影响

表4 不同溶胶温度对胶液黏度的影响

由表4结果可以看出，70℃时体系黏度最低，所以选择70℃作为最佳反应温度。这可能是因为明胶对于温度较为敏感，温度越高，黏度越大；但是温度太低使得溶胶时间延长，胶液长时间受热，容易使黏度增大。

2.3.3 不同保温温度及保温时间对胶液黏度的影响

由表5结果可知，保温温度相同时，保温时间越长，黏度越大；保温温度越低，黏度越大，保温时间对黏度的影响较大。因此，选择60℃保温4 h作为最佳实验条件。

表5 不同保温温度及保温时间对胶液黏度的影响

2.3.4 不同胶皮厚度对软胶囊崩解时间的影响

表6 不同胶皮厚度对软胶囊崩解时间的影响

表6表明，软胶囊随着胶皮厚度减小，崩解时间有缩短的趋势。在实际生产中发现胶皮厚度为0.7 mm时，胶丸容易破裂。因此，选择既能将内容物封闭严密，又能有效缩短崩解时间，0.8 mm即可达到要求。

2.3.5 不同干燥温度及干燥时间对软胶囊制作的影响

随着干燥温度的升高和干燥时间的延长，软胶囊崩解时间越来越短。综合考虑实际需求，选择干燥温度为30℃，干燥时间为10 h，结果见表7。

3 小结

在软胶囊囊材制备的过程中，通过正交设计试验，探讨了明胶、甘油、水和PEG400之比对胶皮溶解性的影响。在软胶囊生产工艺中，探讨了软胶囊工艺流程中溶胶温度、保温温度、制作车间的温度及湿度等因素对胶液黏度的影响，胶皮厚度、干燥温度及干燥时间对崩解时间的影响，确定了最佳的软胶囊制作工艺流程。进一步为保健食品的开发提供理论基础，提高保健食品软胶囊剂型的质量。

表7 不同干燥温度及干燥时间对软胶囊制作的影响