畅心饮治疗冠心病心绞痛痰瘀搏结证临床研究

郭 炜，王肖龙，黄 宇，薛金贵

(上海中医药大学附属曙光医院心内科，上海 200021)

冠心病是威胁人类健康与生命的主要疾病之一。随着社会、经济的快速发展和生活方式的改变，冠心病已成为中国人群第二位死亡原因，预期冠心病在中国的发病率与其导致的死亡率还将继续升高[1]。包括美国在内的西方国家，虽然冠心病的发病率与死亡率在逐步下降，但其仍然是导致死亡的主要疾病之一[2]。目前冠心病的治疗处于瓶颈期，需要探索新的途径或治疗靶点以期进一步改善冠心病患者预后。

冠心病的危险因素包括年龄、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、缺乏体力活动等，其中血脂异常指的主要是血清中总胆固醇(total cholesterol，TC)与低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平的异常。一般认为，高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)对动脉血管可能具有保护作用[3]。近年来发现脂蛋白a[lipoprotein (a)，Lp(a)]水平升高是冠心病的独立危险因素，甚至可作为冠状动脉病变严重程度的预测指标之一[4]。

近年来发现前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(proprotein convertase subtilisin kexin 9，PCSK9)的基因突变对动脉粥样硬化具有很大的影响，其中功能获得型突变使动脉粥样硬化包括冠心病的发病率显著增加，发病年龄提前；功能丧失型突变则相反，研究进一步发现，PCSK9在体内参与了胆固醇的代谢过程[5]。有研究发现畅心饮可进一步改善冠心病心绞痛症状与中医证候积分，并且这种改善作用与降低血脂和炎症水平有关，但对于其中的机制并未进行探索[6]。通过观察血清PCSK9水平的变化探讨中医药改善冠心病疗效的研究目前较少，本研究观察了畅心饮改善冠心病心绞痛的疗效，并探讨了其可能的作用机制。

1 临床资料

1.1 慢性稳定型心绞痛诊断及严重程度分级标准 参照2007年中华医学会心血管病学分会与中华心血管病杂志编辑委员会制定的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[7]制定。心绞痛诊断标准：满足冠状动脉造影或CT显示左主干、左前降支、回旋支、右冠状动脉血管有动脉粥样硬化斑块形成，且直径狭窄率≥50%。心绞痛严重程度分级标准：I级，一般体力活动不引起心绞痛，较强、持续用力如慢跑或严重的情绪反应如暴怒可引起心绞痛发作；Ⅱ级，日常体力活动稍受限，在饭后或情绪激动时更明显；Ⅲ级，日常体力活动明显受限，以一般速度平地步行200 m以上或登一层楼梯时可发作心绞痛；Ⅳ级，轻微活动或休息时即可出现心绞痛症状。

1.2 中医辨证标准 参照中华中医药学会发布的《中医内科常见病诊疗指南中医病证部分》[8]中关于胸痹心痛的诊断标准制定。胸痹心痛诊断标准：胸部(一般为心前区或胸骨后)阵发性疼痛、憋闷或短气，可放射至左肩、臂或颈部、咽喉，症状发作可有明确诱因如劳累或情绪激动，也可无明显诱因，持续时间一般在数十秒至10余分钟，偶可超过30 min乃至1 h。证候辨证标准：具有痰阻心脉、心血瘀阻证表现，主症为胸闷或胸痛，次症为心悸、心慌、乏力、肢体困重、多痰及食少，舌质紫暗或有瘀斑、瘀点，苔腻，脉或涩或滑。

1.3 纳入标准 ①冠心病病程为0.5～5年，虽经正规西医治疗，仍有胸闷、胸痛反复发作者，严重程度Ⅱ～Ⅳ级；②年龄为48～78岁；③中医辨证同时具有痰阻心脉、心血瘀阻证表现，主症为胸闷或胸痛，次症为心悸、心慌、乏力、肢体困重、多痰及食少，舌质紫暗或有瘀斑、瘀点，苔腻，脉或涩或滑，具备主症之一兼见次症2项及舌脉者入选；④签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①急性冠状动脉综合征；②心肌梗死发病1年以内；③合并显著瓣膜性心脏病、先天性心脏病、严重脑血管意外、慢性阻塞性肺疾病、严重贫血或恶性肿瘤；④合并严重肝肾功能不全；⑤合并甲状腺功能异常；⑥合并风湿性疾病者；⑦不能耐受血管紧张素转化酶抑制剂及他汀类药物者。

1.5 一般资料 本研究获得了上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会批准。选择2017年1月至2018年7月在上海中医药大学附属曙光医院东部与西部心内科门诊就诊，并符合入选标准的患者80例，根据就诊先后顺序编号，按随机数字表将其分为治疗组与对照组，每组40例。对照组男17例，女23例；平均年龄(65.00±7.88)岁；平均病程(17.45±7.74)个月；平均体质量指数(body mass index，BMI)为(29.09±2.85)kg/m2；具有运动习惯者14例；合并高血压病者26例；合并糖尿病者18例；具有饮酒史者12例；具有吸烟史者15例；具有冠心病家族史者17例。治疗组男22例，女18例；平均年龄(65.15±7.66)岁；平均病程(17.68±7.03)个月；平均BMI为(29.40±3.48)kg/m2；具有运动习惯者22例；合并高血压病者24例；合并糖尿病者18例；具有饮酒史者9例；具有吸烟史者18例；具有冠心病家族史者16例。两组患者年龄、性别、病程、BMI、合并症比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=1.251，P=0.263；年龄：t=-0.086，P=0.931；病程：Z=-0.194，P=0.825；BMI：Z=-0.144，P=0.885；运动习惯：χ2=3.232，P=0.072；合并高血压病：χ2=0.213，P=0.644；合并糖尿病：χ2=0，P=1.000；饮酒史：χ2=0.581，P=0.446；吸烟史：χ2=0.464，P=0.496；冠心病家族史：χ2=0.052，P=0.820)。

2 方法

2.1 治疗方法 两组患者入组前服用中药(包括汤剂或成药者)者，停用2周后方可入组。观察期间不接受其他中医药处理。

2.1.1 对照组 给予规范西医治疗。规范西医治疗包括单硝酸异山梨醇缓释片(每日40 mg)、阿司匹林(每日100 mg)或氯吡格雷(每日50 mg)、他汀类药物(阿托伐他汀每日20 mg或瑞舒伐他汀每日10 mg)、血管紧张素转换酶抑制剂(培哚普利，每日4 mg)、β受体阻滞剂(琥珀酸美托洛尔缓释片，每日23.75～47.5 mg，给药剂量依据患者的耐受能力)、曲美他嗪(每日3次，每次20 mg)。疗程为6个月。

2.1.2 治疗组 在规范西医治疗基础上加服畅心饮。畅心饮以小陷胸汤为基础，加入丹参、地龙、水蛭、桂枝、黄芪等组成，煎服，早、晚各1次，疗程为6个月。

2.2 观察指标及方法 主要观察指标：①血脂，包括TC、LDL-C、HDL-C、LP(a)；②超敏C反应蛋白(high-sensitive reactive protein，hs-CRP)；③空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血红蛋白A1c(glycosylated haemoglobin A1c，HbA1c)；④PCSK9。所有患者均于入组后1周内与观察期结束前1周内完成各项观察指标的血液采样。隔夜禁食12 h以上，清晨6:00—8:00采集肘静脉血30 mL，分离血清(4 ℃离心，3 000 r/min，10 min)，-80 ℃冰箱中保存待检。采用常规生物化学法检测hs-CRP、TC、LDL-C、Lp(a)、FPG及HbA1c等指标。ELISA方法检测血清PCSK9。

2.3 疗效标准

2.3.1 心绞痛疗效标准 参照文献[9]的方法制定心绞痛疗效标准。显效：症状消失或基本消失；有效：胸闷、胸痛、心慌等发作频率、程度及持续时间低于入组前75%；无效：症状与入组前大体相同；加重：发作频率、程度、持续时间较前加重25%乃至死亡者。

2.3.2 中医证候疗效标准

(1)中医证候积分标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[10]，根据症状的严重程度，分成“无”“轻度”“中度”“重度”4个等级，主症(胸闷、胸痛)分别计0、2、4、6分，次症(心悸、气短、乏力、肢体困重、多痰、食少)分别计0、1、2、3分。见表1。

表1 中医证候积分标准

(2)中医证候疗效评价 参照文献[10]制定。显效：治疗后证候积分下降率≥70%；有效：治疗后证候积分下降率≥50%，且<70%；无效：治疗后证候积分下降率<50%；加重：治疗后证候积分超过治疗前，甚至死亡者。证候积分下降率=[(治疗前证候积分-治疗后证候积分)/治疗前证候积分]×100%。

3 结果

3.1 两组心绞痛疗效比较 两组患者心绞痛疗效分布比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结合平均秩次可以认为，治疗组疗效显著优于对照组。见表2。

表2 两组心绞痛疗效比较

3.2 两组中医证候疗效比较 两组患者中医证候疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结合平均秩次可以认为，治疗组中医证候疗效显著优于对照组。见表3。

表3 两组中医证候疗效比较

3.3 两组治疗前后hs-CRP、TC、LDL-C、HDL-C、LP(a)、FPG、HbA1c、PCSK9水平比较 与治疗前比较，对照组治疗后hs-CRP、TC、LDL-C、HDL-C、LP(a)、FPG、HbA1c、PCSK9水平均无明显变化(P>0.05)，治疗组治疗后hs-CRP、TC、LDL-C、Lp(a)、PCSK9水平显著降低(P<0.05)；治疗组治疗前后hs-CRP、TC、LDL-C、PCSK9降低值显著大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后hs-CRP、血脂、HbA1c和PCSK9比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

4 讨论

降低血液中胆固醇水平，是治疗包括冠心病在内的动脉粥样硬化的基石。目前胆固醇控制的观察指标主要是TC与LDL-C，主要的干预手段是使用他汀类药物。这类药物已经过大规模临床研究证实具有降低血液中胆固醇、改善动脉粥样硬化斑块乃至冠心病患者预后的作用，然而其缺陷也是明显的，主要表现在以下两个方面：①即便使用强效他汀类药物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，LDL-C达标率仍是有限的[11]。②不良反应较大，包括肝功能损害、骨骼肌损伤甚至横纹肌溶解，严重者可导致肾功能衰竭。

PCSK9是由692个氨基酸组成的蛋白质，分子量为72 kDa，主要表达于肝脏，其次表达于肾脏、脑、肠道，近年来在血管平滑肌细胞、内皮细胞亦发现有PCSK9的表达。血液中PCSK9可与肝细胞膜上LDL受体结合后，通过胞吞作用进入细胞内后进行降解。因此，血液中PCSK9水平升高，会导致肝细胞膜上LDL受体变少，因而肝脏对血浆中LDL-C摄取能力下降，可导致高胆固醇血症的发生。

笔者既往研究表明，在已经进行标准西医治疗的基础上，加用畅心饮治疗可进一步改善心绞痛症状与中医证候积分，而且这种疗效的获得与改善血浆胆固醇水平有关[6]。本次研究结果表明，畅心饮对血清胆固醇水平包括TC、LDL-C、LP(a)的降低作用，与血清PCSK9水平下降有关。

与PCSK9调控LDL-C水平的机制相似，PCSK9可通过与肝细胞膜上LDL受体结合而降低肝脏清除LP(a)的能力[12]。LP(a)与PCSK9水平成正相关[13]。本研究表明，对照组治疗前后LP(a)无明显改变，这主要因为对于高LP(a)血症，目前没有合适的西药可用；治疗组治疗后LP(a)水平显著性降低(P<0.05)。因此，本研究从不同于LDL-C水平变化的另一个侧面，揭示了畅心饮有可能通过PCSK9途径调节体内血脂代谢。至于HDL-C水平，在两组治疗前后均没有显著差异，提示畅心饮对于心绞痛症状、中医证候疗效的改善，可能不经过HDL-C途径。畅心饮既然可降低血清PCSK9水平，理论上推测其也有可能降低血管平滑肌细胞与内皮细胞PCSK9的水平，而血管平滑肌细胞与内皮细胞也可分泌PCSK9，参与血管壁的炎症变化，促使斑块破裂[14]。这一点与PCSK9单克隆抗体只能降低血清PCSK9水平可能会有所不同。

笔者既往研究结果[6]及本次研究结果均表明，畅心饮可降低血液中hs-CRP水平，这提示畅心饮对冠心病的改善可能不仅仅来源于血脂水平的改善，也来自于对炎症反应的控制[15]。动脉粥样硬化的发生，源于胆固醇颗粒在动脉内膜下的沉积，随后发生炎症细胞浸润，巨噬细胞吞噬胆固醇颗粒从而导致血管内膜炎症反应。在动脉粥样硬化发生过程中，PCSK9可促进单核细胞浸润并向巨噬细胞分化[16]。近期研究表明，使用单克隆抗体直接降低白细胞介素1β水平，可降低心肌梗死后心血管事件风险的15%[15]，说明抗炎治疗对于改善冠心病具有重要价值。这一点不同于PCSK9单克隆抗体，因后者直接针对PCSK9而降低其血清水平但不能降低hs-CRP水平[17-18]。有文献报道，PCSK9与体内的炎症反应有相关性，而所谓炎症并不仅限于动脉粥样硬化[19]。因此，可以推测畅心饮可能通过调控PCSK9水平以改善冠心病患者的炎症反应。

既往有研究发现，PCSK9抑制剂有可能导致FPG水平升高，因此使用PCSK9抑制剂应该考虑糖尿病发病风险增加的可能性[20]。本研究发现，两组治疗期间，FPG、HbA1c均没有显著改变，因此尚不能认为畅心饮对血糖代谢产生不利影响。

综上所述，使用畅心饮进行治疗，有可能通过降低血液中PCSK9水平，进而通过降低血脂包括胆固醇、LP(a)水平与控制炎症反应两条途径，改善心绞痛症状甚至动脉粥样硬化本身。本研究样本量较小，因此所获结果尚有待进一步检验。此外，本研究入组病例均有瘀血、痰湿表现，因此本研究的结论不一定适合所有冠心病患者。