血管紧张素转化酶基因多态性与银屑病易感性的Meta分析

于迎春 邓涵杰 梁素萍 郑景辉

(广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530001)

银屑病是常见的慢性免疫炎症性疾病，临床表现为红斑、斑块、鳞屑的慢性炎症改变〔1〕。银屑病患者不仅有皮肤及关节受损的表现〔2〕，常易并发糖尿病等代谢综合征、心血管疾病等〔3,4〕，治疗过程长久，且效果差，病情易反复。血管紧张素转换酶(ACE)基因定位于17q23号染色体，由26个外显子和25个内含子组成，可以将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，不仅能升高血压，且是一种有效的促炎调节剂〔5〕。研究表明〔6〕，银屑病患者皮损中的ACE表达显著高于正常人，也有研究发现ACE基因的插入(I)和缺失(D)多态性影响血清ACE水平〔7〕。本研究拟探究ACE基因多态性与银屑病发病风险之间的关系。

1 资料与方法

1.1文献检索 利用计算机分别检索Web of Science、Pubmed、EMBase、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库和维普(VIP)7大数据库，全面搜集关于ACE基因多态性与银屑病相关的病例对照研究，各数据库检索时间均从建库以来至2019年1月。其中英文检索词包括：ACE，Angiotensin converting enzyme，polymorphism(s)，variation，allele，genotype(s)AND psoriasis OR psoriatic disease，case control等。中文检索词包括：银屑病、牛皮癣疾病、血管紧张素转化酶、基因、多态性、基因型、病例-对照等。

1.2文献纳入与排除标准 纳入标准：所有研究类型均为病例-对照研究；病例组中的研究对象均经临床医师明确诊断为银屑病的患者，对照组为健康人群；结局指标主要为银屑病的发病风险；能提供ACE基因在病例组与对照组中的频数分布；对照组的基因分布规律符合哈迪-温伯格(HWE)遗传平衡定律；文种限于中文和英文。排除标准：重复发表的文献；不能提供有效数据者；不能获得全文的研究文献。

1.3对文献的筛选、资料的提取及偏倚风险的评价 2位研究者分别根据1.2中的纳入及排除标准独立筛选文献并提取相关内容。所提取的文献资料一般内容主要包括：作者资料、研究地点、发表时间、病例组及对照组的基因型分布、基因型检测的方法、对照组HWE情况。对纳入研究文献的偏倚风险采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)量表进行评价，NOS评分总分为9颗星，≥6颗星为高质量研究〔8〕。最后2位研究者将结果进行相互核对，如果存在分歧，对相关分歧的地方进行再次核查，并通过讨论解决。

1.4统计学分析 采用Stata12.0软件进行统计分析。利用比值比(OR)与其95%置信区间(CI)为效应进行分析统计量。利用Q检验和I2统计量检验所纳入研究的异质性，如果I2≥50%，表明各研究结果间存在一定的异质性，可采用随机效应模型进行合并分析；反之则使用固定效应模型进行合并分析。最后用Egger法与Begg法检验发表偏倚。Meta分析检验水准α=0.05，若P<0.05则认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 经全面检索后，初步搜集相关的文献共98篇，经严格筛选后，最终纳入12篇文献，其中11篇为英文〔9～19〕，1篇为中文〔20〕。文献筛选流程图见图1。所检索的数据库及检出文献数具体如下：Pubmed(n=35)、Web of Science(n=28)、EMBase(n=10)、CNKI(n=5)、万方数据库(n=7)、CBM(n=6)、VIP(n=4)。所有纳入研究的文献基本信息见表1。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

D：插入基因；I：缺失基因

2.2Meta分析结果

2.2.1I vs D异质性检验结果 纳入研究间有中度异质性(I2=78.4%，P<0.001)，采用随机效应模型进行Meta分析，最终分析的结果表明，银屑病的发病风险与携带I等位基因与携带D等位基因人群的差异无统计学意义〔OR=1.001，95%CI(0.831，1.206)，P=0.989〕(图2)。对纳入研究文献中，对人种亚组分析结果显示，在亚洲人群中，银屑病的发病风险与携带I等位基因与D等位基因的差异无统计学意义〔OR=0.949，95%CI(0.744，1.209)，P=0.670〕；在欧洲人群中，银屑病的发病风险与携带I等位基因及D等位基因人群的差异也无统计学意义〔OR=1.097，95%CI(0.775，1.553)，P=0.602〕；对亚洲人种中的中国人群进行亚组分析，结果也同样表明，银屑病发病风险与携带I等位基因与D等位基因人群的差异无统计学意义〔OR=0.945，95%CI(0.663，1.347)，P=0.755〕。

2.2.2II+ID vs DD异质性检验结果 纳入研究间有中度异质性(I2=67.2%，P<0.001)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明，携带II+ID等位基因和携带DD等位基因人群的银屑病发病风险差异无统计学意义〔OR=1.001，95%CI(0.831，1.206)，P=0.989〕(图3)。亚组分析显示，亚洲人群中携带II+ID等位基因与携带DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意义〔OR=0.872，95%CI(0.646，1.177)，P=0.370〕；欧洲人群中携带II+ID等位基因与携带DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意义〔OR=0.951，95%CI(0.639，1.417)，P=0.806〕；对亚洲人种中的中国人群进行亚组分析，结果显示中国人群中携带II+ID等位基因与携带DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意〔OR=0.832，95%CI(0.507，1.366)，P=0.467〕。

2.2.3II vs ID+DD异质性检验结果 纳入研究间有中度异质性(I2=68.1%，P<0.001)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明，携带II等位基因与携带ID+DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意义〔OR=1.124，95%CI(0.846，1.462)，P=0.384〕(图4)。亚组分析显示，亚洲人群中携带II等位基因与携带ID+DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意义〔OR=1.000，95%CI(0.723，1.383)，P=0.999〕；欧洲人群中携带II等位基因与携带ID+DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意义〔OR=1.434，95%CI(0.953，2.158)，P=0.083〕；对亚洲人种中的中国人群进行亚组分析，结果显示中国人群中携带II等位基因与携带ID+DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意〔OR=1.056，95%CI(0.695，1.604)，P=0.798〕。

图2 ACE基因多态性与银屑病关系的森林图(I vs D)

图3 ACE基因多态性与银屑病关系的森林图(Ⅱ+ID vs DD)

2.2.4ID vs DD异质性检验结果 纳入研究间无异质性(I2=43.4%，P=0.054)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明，携带ID等位基因与携带DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意义〔OR=0.905，95%CI(0.792，1.033)，P=0.139〕(图5)。亚组分析结果显示，亚洲人群中携带ID等位基因与携带DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意义〔OR=0.887，95%CI(0.760，1.035)，P=0.127〕；欧洲人群中携带ID等位基因与携带DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意义〔OR=0.832，95%CI(0.623，1.112)，P=0.215〕；对亚洲人种中的中国人群进行亚组分析，结果显示中国人群中携带ID等位基因与携带DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意〔OR=0.789，95%CI(0.534，1.165)，P=0.223〕。

图4 ACE基因多态性与银屑病关系的森林图(II vs ID+DD)

图5 ACE基因多态性与银屑病关系的森林图(ID vs DD)

2.2.5II vs DD异质性检验结果 纳入研究间有中度异质性(I2=74.2%，P<0.001)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明，携带II等位基因与携带DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意义〔OR=1.061，95%CI(0.737，1.527)，P=0.750〕(图6)。进行亚组分析结果显示，亚洲人群中携带II等位基因与携带DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意义〔OR=0.906，95%CI(0.575，1.429)，P=0.672〕；欧洲人群中携带II等位基因与携带DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意义〔OR=1.300，95%CI(0.740，2.285)，P=0.361〕；对亚洲人种中的中国人群进行亚组分析，结果显示中国人群中携带II等位基因与携带DD等位基因人群银屑病发病风险的差异无统计学意〔OR=0.926，95%CI(0.472，1.815)，P=0.822〕。

2.3敏感性分析 本文对上述5个基因模型的合并效应量进行了敏感性分析。以I vs D等位基因模型敏感度分析为例，在逐一排除纳入文献后，Meta分析结果变化不大，说明结果可信度较高(图7)。

图6 ACE基因多态性与银屑病关系的森林图(Ⅱ vs DD)

图7 ACE基因I/D等位基因模型敏感性分析

2.4发表偏倚分析 Begg漏斗图结果显示未见发表偏倚(图8)。Egger回归法量化检测也未见发表偏倚(I vs D：P=0.311；II+ID vs DD：P=0.760；II vs ID+DD：P=0.363；ID vs DD：P=0.945；II vs DD：P=0.299)。

图8 Begg漏斗图发表偏倚分析(I vs D)

3 讨 论

ACE在保持皮肤正常功能、创口愈合和疤痕形成中起着重要作用，血管紧张素Ⅱ还可刺激瘢痕疙瘩的形成〔21,22〕。研究发现〔15,23〕银屑病患者血清ACE活性升高，或使用ACE抑制剂治疗银屑病可诱导或加重银屑病的表现〔24〕，提示ACE基因多态性可能与银屑病的发病有关联。目前ACE的I/D多态性与银屑病发病风险关系的分子机制尚不清楚，但有许多研究探讨ACE基因多态性与银屑病易感性的关系，且得出的结果存在一定争议。研究表明ACE的II基因型和I等位基因可能增加中国人群对银屑病的易感性〔18〕；也有研究结果表明ACE的I/D多态性也显著增加了中国人群银屑病的发病风险〔19〕；但刘晓红等〔20〕研究未发现银屑病患者与对照组间ACE基因多态性有显著差异。虽然此三项研究人群均来自中国，但得出的结论却不相同，可能是刘晓红等〔20〕研究的样本量较小的原因。在非亚洲人群中，Elneam等〔13〕研究发现银屑病患者的ID和DD多态性较健康人群更为常见且D等位基因在患者中明显过高；Tanhapour等〔15〕的研究结果表明，同时存在血管紧张素Ⅱ-1型受体基因中A1166C的C等位基因和ACE的I等位基因的人群患银屑病的风险是对照组的6.42倍；Coto-Segura等〔11〕研究结果表明ACE多态性与银屑病无相关性。由此看出不同国家地区所得出研究结论有一点差异，甚至相反的结果，可能与种族和所在地区等因素有关。

虽然Liu等〔25〕也利用Meta分析的方法对ACE基因多态性与银屑病易感性的关系进行分析，得出ACE多态性与亚洲人患银屑病的风险有关的结论，尤其是I/I基因型和I等位基因。但近年来又有大量关于ACE基因多态性与银屑病易感性相关的高质量文献发表，所以有必要再次进行Meta分析对ACE基因多态性与银屑病发病风险之间的关系，以期得到更加可靠的结论。本次研究最终发现ACE基因D/I与银屑病的发病无明显相关性；亚组分析、欧洲人群、亚洲人群分析的中国人群均显示ACE基因多态性与银屑病风险无相关性。在本次的研究中，有4个基因模型存在中度至高度的异质性，1个基因模型存在低度异质性。为了寻找异质性的来源，本文进行了敏感性分析与亚组分析，结果发现，当去除Elneam等〔13〕的研究时，研究结果间异质性可明显降低，提示可能该文献为引起异质性的主要原因。当我们对亚洲、欧洲人群进行亚组分析时发现，在亚洲人群组中还是存在一定的异质性，然而在欧洲人群中，3个遗传模型均未发现明显的异质性，说明在不同人群的研究中可能会产生异质性。

本次Meta分析存在局限性：首先纳入文献较少，且均为病例-对照研究，对照组人群大部分来源于医院对照，可能存在选择性偏倚；其次本次的研究只纳入相关公开发表的中、英文文献，并没有检索其他文种的相关文献，导致本研究可能存在一定发表偏倚。因此本次研究得出的相关结果可能存在一定局限性，所有本研究的结论尚需更多大样本、高质量研究加以验证。