健脾生髓膏方治疗肺癌患者化疗相关性疲乏的疗效观察

肖志伟, 杨才志, 何灿封, 胡磊颢, 林洁涛, 关洁珊, 林丽珠

1.广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心,广东 广州 510405;2.广州中医药大学,广东 广州 510405

在全球范围内,肺癌的发病率和死亡率在恶性肿瘤当中一直排名前列,是严重危害人体健康的重大疾病.在肺癌患者放化疗过程中,50%~90%的患者会出现化疗相关性疲乏(Chemotherapy-Related Fatigue,CRF)[1].2015年版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南对癌因性疲乏的定义是:一种扰乱机体正常功能的非同寻常的、持久的、主观的劳累感[2].它的特点是发展快、程度重、能量消耗大,且持续时间长(一般大于或等于6个月),不能通过休息和睡眠得到缓解[3,4],可明显降低癌症患者的生活质量,影响癌症患者的治疗和康复.

近年来,临床对CRF的关注程度逐渐提高.但总体来讲,针对化疗相关性疲乏,仍缺乏广泛认可、确切有效的干预手段.西医治疗CRF主要涉及心理指导、运动锻炼、提高睡眠质量等方面[5],药物治疗主要集中在改善疲乏相关症状如贫血、抑郁、疼痛、失眠等[6],但这些药物疗效不确定,毒副作用较高.中医辨证论治的个体化治疗在CRF诊治中具有独特的优势,因此,本研究开展岭南健脾生髓膏方治疗非小细胞肺癌患者化疗相关性疲乏的临床观察,具体研究如下.

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年11月至2019年5月期间来自广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心门诊或住院ⅢB-Ⅳ期非小细胞肺癌患者,治疗前评估患者的Piper疲乏修正量表评分(Piper疲乏修正量表评分范围0分~10分),将符合癌因性疲乏诊断的患者72例纳入本研究.按照患者意愿将受试者分配到膏方治疗组和对照组,其中治疗组35例,对照组37例.治疗前两组年龄、性别、分期、病理类型等基线资料差异无统计学意义(见表1).本研究方案已通过广州中医药大学第一附属医院伦理委员会审批,批号NO.ZYYECK[2018]045.

1.2 诊断标准

表1 两组基线资料比较

1.2.1 癌因性疲乏(CRF)诊断标准 按照第十次国际疾病分类修订会议所提出的癌因性疲乏的诊断标准[7],CRF是在恶性肿瘤确诊的基础上,出现非特异性的乏力、虚弱、全身衰退、嗜睡、疲乏等症状.疲乏症状反复出现,持续时间2周以上,同时伴有如下症状中的5个或5个以上:①虚弱感或四肢乏力;②注意力不集中;③缺乏激情、情绪低落、精力不足;④失眠或嗜睡;⑤经过睡眠后感到精力未能恢复;⑥活动困难;⑦出现悲伤、易激惹、受挫感等情绪反应;⑧不能完成原先能胜任的日常活动;⑨短期记忆减退;⑩活动后经过休息,疲乏症状持续几个小时不能缓解.

1.2.2 中医气血两虚证诊断标准 参考《中药新药临床研究指导原则》中关于气血两虚型中医辨证标准[8]:主症:①神疲乏力;②面色萎黄或淡白;③少气懒言.次症:①头晕目眩;②唇甲色淡;③心悸失眠.舌脉:脉弱,舌淡白.患者存在2项主症,或1项主症、2项次症并结合舌脉可进行诊断.

1.3 纳入标准 ①经病理或细胞学诊断明确的Ⅲb-IV期非小细胞肺癌患者;②符合癌因性疲乏诊断标准;③驱动基因野生型或未知;④中医辨证符合"气血两虚"证诊断标准;⑤计划或正在进行化疗过程中,预期后续化疗至少2程;⑥年龄18~75岁;⑦ECOG评分0~2分;⑧签署临床试验知情同意书;⑨未使用抗抑郁药物等精神药品≥1个月;⑩愿意接受调查,文化层次要求调查对象可以独立填写调查问卷;意识清楚,无认知障碍.

1.4 排除标准 ①驱动基因阳性,并使用靶向药物,或使用PD-1或PD-L1等免疫检测点抑制剂的患者;②对健脾生髓膏方过敏者(包括对方内组成成分具有过敏史者);③合并严重急性感染,伤口

迁延不愈者;④贫血:HGB<9g/L,或PLT<50X 109/L.⑤甲状腺功能异常;⑥同时参加其他临床试验者;⑦怀孕或哺乳期妇女;⑧严重肝肾功能异常者(血肌酐≥1.5倍ULN;ALT或AST≥1.5倍ULN;胆红素≥1.5倍ULN);⑨入组前两周以内使用激素、纠正贫血等相关改善疲乏药物的患者;⑩入组前两周以内使用"人参"、"黄芪"、"茯苓"等具有补气健脾作用中药的患者.

1.5 药物干预

1.5.1 健脾生髓膏方 组成:龟板105 g,鳖甲105 g,鹿角霜80 g,党参105 g,枸杞子80 g,黄精80 g,女贞子105 g,旱莲草105 g,陈皮32 g,鸡内金25 g,炒麦芽160 g,山楂40 g,香附40 g,阿胶50 g,玉竹80 g,麦冬105 g,贞元糖25 g.健脾生髓膏方由广州中医药大学第一附属医院药剂中心制备,经过配料、浸泡、煎药、浓缩、收膏、凉膏6道工序制作完成,每碗膏方总重500 g,收膏含水量控制在20%~25%.贮存方法:冰箱冷藏(2~8℃).

1.5.2 用药方案 治疗组:予以含铂双药方案化疗,包括TP方案(紫杉醇135~175 mg/m2第1天+顺铂25 mg/m2第1~3天或者卡铂AUC 5~6,第1天);DP方案(多西紫杉醇75 mg/m2第1天,顺铂25 mg/m2第1~3天或者卡铂AUC 5~6,第1天);AP方案(培美曲塞500 mg/m2第1天+顺铂25 mg/m2第1~3天或者卡铂AUC 5~6,第1天).21 d为1个周期,连用2个周期.同时,在化疗的基础上,于每程化疗开始第6天至第20天服用健脾生髓膏方,连续15天,每次20 g,每日2次,早晚餐后服用.第2程重复.2个疗程共服药30天.对照组:单纯予以TP/AP/DP方案化疗,共2疗程.

1.6 观察指标

1.6.1 一般项目患者基线资料 包括姓名、性别、年龄、生命体征、临床分期、化疗方案.

1.6.2 Piper疲乏修订量表评分及疗效评价 应用Piper疲乏修订量表评价两组治疗前后的疲乏程度:Piper疲乏量表是一个可视化的数字自评量表,共22个条目,包括4个维度:行为或严重性维度(6个子条目)、情感价值维度(5个子条目)、感觉维度(5个子条目)、认知或情绪维度(6个子条目).每个条目从0~10进行评分:0分表示没有疲乏,1~3分为轻度疲乏,4~6分为中度疲乏,7~10分

为重度疲乏.分值越高表明CRF程度越严重.在化疗第6天,第42天评估两组患者的Piper疲乏修订量表评分,共2次.此量表主要测量的是患者主观的疲乏程度.此量表已在国内外被广泛应用,内部一致性0.97,拥有较高的信度及效度[9,10].疲乏疗效评价标准参考卫生部《中药新药临床研究指导原则》疗效评价标准[8],疗效评价分为临床痊愈、显效、有效和无效.

1.6.3 中医临床症状积分 参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》的标准[8],气虚证及血虚证分级量化表为指导,主症按无、轻、中、重分别计0、2、4、6分;次症按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分.在化疗第6天,第42天评估两组患者的中医症状积分,共2次.

1.6.4 中医证候疗效评价 参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》[8]将中医证候疗效分为临床痊愈、显效、有效和无效.临床痊愈:中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥95%;显效:中医临床症状、体征明显改善,证候积分减少≥70%且<95%;有效:中医临床症状、体征均有好转,证候积分减少≥30%且<70%;无效:中医临床症状、体征均无明显改善,甚或加重,症候积分减少不足30%.计算公式(尼莫地平法):疗效指数(n)=[(治疗前积分-疗后积分)÷治疗前积分]X100%.

1.6.5 瘤体评价 按照RECIST1.1瘤体评价标准,对比两组患者治疗前,以及2程化疗后的疾病缓解率和疾病控制率.

1.6.6 检测项目 在入组前,化疗第42±3天检测血分析,电解质,肝肾功能、心电图等.

1.7 质量控制 研究开始前,对研究者进行培训,对疲乏评价,纳入、排除、剔除标准及观察指标等进行学习.受试者在治疗前均签署知情同意书.在研究过程中,研究者对患者合并用药进行及时记录,若使用违反方案的合并用药则予以剔除.同时,对患者服用膏方过程进行定期随访,了解服用情况,剩余药量等.受试者的所有相关数据均记载在CRF表中.

1.8 统计学处理 所有数据采用SPSS 22.0统计软件进行处理及统计学分析.所有计量资料以均数±标准差(±s)表示,两组间均值比较采用两个独立样本的t检验,干预前后自身对照均值比较,采用配对t检验,计数资料采用卡方检验.P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 试验完成情况

本研究共纳入广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心住院或门诊收治的接受化疗的非小细胞肺癌患者72例,其中膏方治疗组35例,对照组37例.其中,一共65例患者完成治疗,7例患者脱落(治疗组2例,对照组5例,分别占各组人数的5.7%和13.5%).脱落的原因包括:因化疗毒副反应不能耐受提前中止试验2例(2.8%);方案违背(对照组要求改用膏方治疗)2例(2.8%);受试者失访3例(4.2%).最终纳入统计分析65例,其中膏方治疗组32例,对照组33例.脱落病例相关数据只进行安全性评价.

2.2 疗效评价

2.2.1 Piper疲乏量表评分

组间比较:在治疗前,膏方组与对照组piper评分差异无统计学意义;治疗后,膏方组piper评分为2.42±1.09,对照组为3.91±1.69,治疗后Piper评分膏方组明显低于对照组,差异有统计学意义,P<0.05(见表2).

表2 两组治疗前后Piper评分组间比较情况(±s)

表2 两组治疗前后Piper评分组间比较情况(±s)

注:*P<0.05

时间治疗前治疗后P值0.14 0.01*对照组3.50±1.90 3.91±1.69膏方组4.49±1.57 2.42±1.09 t值-1.54 2.79

组内自身前后比较:膏方治疗组治疗前Piper评分为4.49±1.57,治疗后为2.42±1.09,膏方治疗组治疗后的Piper评分较治疗前明显下降且差异具有统计学意义(P<0.01).对照组治疗后Piper评分较治疗前略有降低,差异无统计学意义(P>0.05)(见表3).

表3 两组治疗前后Piper评分自身对照情况(±s)

表3 两组治疗前后Piper评分自身对照情况(±s)

注:*P<0.05

疗效评价对照组膏方组P值0.54*0.00*治疗前3.50±1.90 4.49±1.57治疗后3.91±1.69 2.42±1.09 t值-0.62 4.07

2.2.2 疲乏疗效评价

膏方组33例中痊愈0例,显效7例,有效10例,无效16例,有效率51.5%;对照组32例中痊愈0例,显效3例,有效8例,无效21例,有效率34.4%;膏方组较对照组有效率明显较高,两组间的疲乏治疗有效率差异有统计学意义,P<0.05(见表4).

表4 CRF疗效比较

2.2.3 中医证候疗效比较

膏方组治疗后中医气血两虚证候积分较治疗前明显降低,且差异具有统计学意义(P<0.05).对照组治疗后中医证候积分略有降低,但差异无统计学意义P>0.05(见表5).2.2.4 KPS评分

表5 中医证候疗效比较(±s)

表5 中医证候疗效比较(±s)

注:*P<0.05,差异有统计学意义.

疗效评价对照组膏方组p值0.12 0.01*治疗前24.08±13.69 21.56±10.01治疗后19.85±10.53 14.44±8.82 t值1.65 2.85

治疗前,膏方组与对照组KPS评分差异无统计学意义(P>0.05).将膏方组与对照组治疗后KPS评分进行比较,膏方组的KPS评分优于对照组,且差异具有统计学意义(P<0.05),见表6.

表6 KPS评分比较(±s)

表6 KPS评分比较(±s)

注:*P<0.05,差异有统计学意义.

疗效评价治疗前治疗后p值0.77 0.02*膏方组78.75±8.06 83.13±7.04对照组82.30±8.32 82.31±8.32 t值0.29-2.40

2.2.5 瘤体评价

按照RECIST1.1瘤体评价标准,对比两组患者治疗后的疾病缓解率:对照组(25.0%)对比膏方组(21.2%),差异无统计学意义;两组患者的疾病控制率(DCR:稳定+部分缓解+完全缓解):对照组(56.2%)对比膏方组(54.5%),差异无统计学意义.可以看出,膏方治疗对瘤体控制无明显疗效(见表7).

2.2.6 贫血相关指标

膏方治疗组与对照组在治疗后均出现红细胞、血红蛋白水平下降,但各组治疗前后的自身对比,差别无统计学意义(P>0.05),膏方对治疗组患者化疗相关性贫血的干预未见明显效果(见表8).

表7 瘤体疗效比较[n(%)]

表8 两组治疗前后血细胞三系比较(±s)

表8 两组治疗前后血细胞三系比较(±s)

注:*P<0.05,差异有统计学意义.

指标红细胞(1012/L)血红蛋白(g/L)血小板(109/L)白细胞(109/L)膏方组对照组P值0.27 0.19 0.99 0.52治疗前3.76±0.42 115.86±12.08 237.71±111.60 6.39±3.97治疗后3.58±0.48 109.00±13.99 219.07±66.62 5.03±2.24 t值1.09 1.39 1.12 0.54 P值0.28 0.17 0.27 0.59治疗前3.77±0.69 117.33±18.76 266.07±92.49 6.62±2.79治疗后3.51±0.58 108.27±17.79 266.08±92.50 6.60±2.46 t值1.13 1.36 0.02 0.66

2.2.7 安全性指标

所有患者用药前后均进行了心电图、血常规、肝肾功能、尿组合等常规检查,未发现有临床意义的异常改变.2例患者出现了轻度过敏反应和腹泻、腹胀反应,停药后症状消失.

3 讨论

祖国医学中并无"癌因性疲乏"这一病名,学者多将其归属于"虚劳"范畴,以脏腑功能衰退,气血阴阳亏损为主要病机,表现为神疲倦怠,气短懒言,失眠或嗜睡,不能集中注意力,认知能力下降,悲伤、易怒等症状."邪之所凑,其气必虚",中医理论认为肿瘤的发病以"正虚"为本,"邪毒"为标."正虚"的原因除了癌毒消耗,化疗、放疗也会进一步损伤正气,导致脏腑功能失调,以脾气虚失于运化,肺气虚无以通调水道,肝肾不足无以滋养为主要特点,以致生化乏源,气血虚损.因此,癌因性疲乏以虚证为主虚实夹杂,病位主要在脾、肺、肝、肾,兼以气滞、湿浊等病理因素.本虚标实贯穿于疾病的全过程,需要长期的系统治疗.

张永慧等[11]对所采集的200例CRF患者临床症状及中医四诊信息进行聚类分析,确定6个符合临床实际的证候分型:肾阳虚证、肝气郁结证、脾胃阴虚证、寒湿困脾证、肺气亏虚证、脾气亏虚证.结果显示,脾气亏虚证出现率最高(占35.2%),其他依次为肺气亏虚证(占22.7%)、肝气郁结证(占14.47%)、寒湿困脾证(占11.51%)、肾阳虚证(占8.88%),脾胃阴虚证出现率最低(占7.24%).研究所调查的对象居住的岭南地区,气候多湿热,患者常因湿热困阻脾胃而致脾气亏虚.提示CRF中医证候以脾气、肺气亏虚证为主要分布,符合岭南地区患者证候的基本情况.

岭南健脾生髓膏方是由广州中医药大学第一附属医院林丽珠教授基于30余年临床实践经验,根据肺脾气虚、气血失养这一CRF发病的重要病机,以及岭南人体质特点自主研发而成,现已制成院内制剂在临床中使用多年.健脾生髓膏方组方注重健脾益气,理气消导,养血益髓.在其组方中,党参健脾益气而生化有源;鳖甲胶、鹿角胶、龟板胶三胶阴阳双补,填精益髓;女贞子、墨旱莲、枸杞子养血补血;玉竹、麦冬养阴润肺;新会陈皮、鸡内金、麦芽、山楂、陈皮、香附为佐,醒脾理气;诸药加以贞元糖熬制成膏.中药膏方历史悠久,以其药效持久、简便易服、携带方便等优点,大大提高慢性疾病患者的依从性.余玲等[12]研究发现健脾生髓膏方可以较好地改善癌症患者贫血状态,提高生存质量.

在疗效评价方面,本研究显示膏方治疗组Piper评分相比对照组明显下降;膏方组治疗后对比治疗前,Piper评分亦明显下降,差异具有统计学意义,说明健脾生髓膏方可有效地改善CRF患者的疲乏状态.在中医证候疗效方面,治疗后膏方组的"气血两虚"证候积分较治疗前明显降低,且差异具有统计学意义,提示膏方的辨证使用有助于改善患者的"气血两虚"中医证候.在贫血指标的分析中,两组患者血色素、红细胞在2程化疗后均较前有所下降,显示了化疗相关性贫血的普遍性,但自身前后比较两组均无统计学意义,这可能与膏方干预的时间较短相关.瘤体评价方面,两组患者在治疗后瘤体变化无显著差异,提示两组患者并非因为瘤体控制的差异而导致疲乏疗效差异,膏方的作用主要体现在改善疲乏,提高生存质量,而非瘤体控制.在安全性指标方面,两组患者在心电图、血分析、肝肾功能等方面,无明显差异.综合来讲,健脾生髓膏方可有效改善肺癌患者化疗相关性疲乏,临床运用安全、简便、有效.

此项研究仍有诸多不足,如纳入病例数较少,临床数据有待进一步扩充,研究时间短,未能进行随机对照研究.下一步研究设想拟扩充纳入病例数,对研究病例从辨证分型、瘤体评价、随访等多方面进行数据收集及多元回归分析,寻找膏方获益的优势人群,并开展健脾生髓膏方干预癌因性疲乏的机制研究,为进一步推广健脾生髓膏方提供证据支持.