基于“肾虚湿瘀”理论治疗慢性肾脏病的核心方药分析＊

夏 平，张 露，刘 琼，陶 静，孙斯凡,，陈 珑，郑 敏，孙 伟＊＊

（1.南京中医药大学第一临床医学院 南京 210029；2.江苏省中医院（南京中医药大学附属医院）肾内科 南京 210029）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的患病率在世界范围内非常高[1]。根据我国肾脏疾病数据网络（China Kidney Disease Network，CK-NET）2015 年度的报告显示，在1850 万住院患者中，CKD 患者占4.8%，合并糖尿病和高血压的比例更高，分别占13.9%和11.3%[2]。目前糖皮质激素和免疫抑制剂，以及血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，ACEI）和 血 管 紧 张 素II 受 体 阻 滞 剂（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）是主要治疗药物，但其应用受到不良副作用的限制，如高血压、失眠、肥胖、骨质疏松症、消化性溃疡、感染、血管神经性水肿[3]。

中医药凭借其潜在治疗慢性肾脏病的疗效和较少的副作用越来越受欢迎。研究显示，参芪颗粒可显著降低膜性肾病的蛋白尿，效果和泼尼松加环磷酰胺类似，副作用却相对较小[4]。六味地黄丸可降低透析风险，延长CKD患者的透析时间[5]。黄蜀葵花制剂，也能明显改善肾小球肾炎，减少蛋白尿，效果不劣于ARB[6]。

孙伟教授通过研究古今文献的及长期的临床验证，提出了慢性肾脏病的发病机制应以肾虚湿瘀立论，肾虚为肾脏病发病之根，湿热为进展之基，瘀血为疾病之果。为了明确肾虚湿瘀理论下方药应用情况，对国内60余年的中医药治疗慢性肾脏病的文献进行检索，并结合单中心的中医治疗肾脏病的应用经验，分析中药使用情况。希望这些提示可以为未来中医治疗肾脏病提供可靠的信息。

1 文献研究

1.1 数据来源

中国知网收录的所有有关中医药治疗慢性肾脏病用药规律的文献，截至日期2019年7月1日。

1.2 检索策略

选用中国知网数据库，采用专业检索，检索词为(SU='iga 肾病' OR SU='膜性肾病' OR SU='肾炎' OR SU='肾衰'OR SU='CKD'OR SU='肾脏病'OR SU='糖尿病肾病'OR SU='肾病'OR SU='蛋白尿'OR SU='血尿' OR SU='慢性肾炎' OR SU='慢性肾衰竭') AND(SU='数据挖掘'OR SU='用药规律'OR SU='用药分析'OR SU='用药特点')

1.3 纳入标准

为更接近真实临床，纳入中医治疗慢性肾脏病系列病案（病例数＞50，或诊次＞100）的用药分析研究。

1.4 排除标准

排除中成药，固定治法或证型条件下的病例研究，基于文献的用药规律，重复的研究，同一医家治疗同一疾病的研究，选择数据量较大的研究。

1.5 结果

1.5.1 慢性肾脏病用药文献的一般情况

共纳入文献84 篇，包含44 位中医的临床用药经验，42 316条处方。

1.5.2 治法分析

84 项研究中，59.5%（50/84）的研究对治疗药物的主要功效进行了统计，其中98.0%（49/50）的研究使用补虚药，仅1 项慢性肾衰竭的研究主要使用活血化瘀药和清热药[7]。90%（45/50）的研究使用清热药。78%（39/50）的研究使用活血化瘀药。56%（28/50）的研究使用利水渗湿药。其余如（20/50）收敛药、（9/50）止血药、（6/50）消食药。分析结果显示，补虚、清热利湿、活血化瘀是慢性肾脏病的主要治法。

1.5.3 组方分析

绝大多数研究以自拟方治疗，仅有11项研究报导主要治疗的处方，7项研究选择六味地黄丸的加减方，包括肾气丸、参芪地黄汤、知柏地黄丸[8-14]。2项研究使用玉屏风散[15,16]。2 项研究使用四君子汤加减[8,11]，3 项研究使用当归芍药散[11,15,17]，其余如银翘散[15]、二至丸[16]、当归补血汤[18]，干姜连芩汤[18]等。

1.5.4 用药分析

黄芪是使用治疗肾脏病中使用最多的中药，92.8%（78/84）的研究会主要考虑使用黄芪类的组方治疗肾脏病，利水渗湿，健脾的茯苓（42/84）是其次的选择，42.8%（36/84）选择使用活血祛瘀，养血的丹参。白术（32/84）、山药（29/84）、太子参（17/84）或党参（15/84）、甘草（22/84）是补气药中常用的选择，补血药中可选择当归（28/84）、熟地（22/84）、白芍（11/84），补阳药选择较为分散，16.7%（14/84）研究选择杜仲，16.7%（14/84）研究选择菟丝子，淫羊藿（8/84）也可使用。滋阴药在肾脏病治疗中以女贞子（18/84），旱莲草（9/84）多用。清热药中，清热凉血药生地（23/84）、丹皮（13/84）、赤芍（12/84），清热解毒药土茯苓（22/84）、蒲公英（14/84）、白花蛇舌草（13/84）选择较多，活血药中，川芎（22/84）、牛膝（16/84）可供选择。其余如芡实、金樱子、大黄在肾脏病的各阶段使用较多。

2 中药在肾脏病治疗中的应用概况

2.1 资料与方法

收集“中国知网”中药治疗肾脏病的研究文献，检索表达式为：(SU='肾炎'OR SU='肾小球肾炎'OR SU='肾纤维化'OR SU='肾衰'OR SU='肾衰竭'OR SU='肾功能不全' OR SU='肾脏疾病' OR SU='肾损伤' OR SU='肾脏损伤'OR SU='肾小球硬化'OR SU='肾脏病'OR SU='糖尿病肾病'OR SU='肾病'OR SU='慢性肾炎'OR SU='蛋白尿'OR SU='血尿'OR SU='慢性肾衰竭')AND(SU='中药名')。依据“补虚清利活血”的原则对收集到的常用中药治疗肾脏疾病的文献进行统计。

2.2 结果

补虚药以补气药与补血药的研究最多，其中黄芪、白术、山药、人参（党参）、甘草、当归、冬虫夏草，白芍，五味子、山茱萸、芡实、淫羊藿研究文献超过100。清热药以中白茅根、小蓟、白花蛇舌草、生地、丹皮、黄连、赤芍、石韦、连翘、黄柏、石韦、黄芩、蒲公英、白马骨、知母研究较多。活血利水药则多为丹参、茯苓、泽泻、益母草、红花、水蛭等（表1，表2，表3）。

3 基于医院数据的用药规律研究

3.1 数据来源

分析了江苏省中医院2002 年到2017 年的慢性肾脏病患者的中药使用信息。所有数据从中国肾脏病大数据联盟中获得，内容包括患者性别和出生、就诊日期、家庭住址、病史、诊断及治疗。

3.2 数据标准化

基于《中华人民共和国药典》、《中华本草》对方药信息进行规范化与标准化。

3.3 数据分析

描述性统计及药物频数统计分析使用EXCEL。对于核心药物复杂网络分析，本研究采用Liquorice 复杂网络分析工具来实现。

表1 常用补虚药在肾脏病治疗中研究概况

表2 常用清热药在肾脏病治疗中研究概况

表3 常用活血利水药在肾脏病治疗中研究概况

3.4 结果

3.4.1 使用中药治疗的CKD患者的一般信息

共收集临床病例430例，排除基本信息不完整，方药缺失的病理，共统计CKD 病例225 例，6 009 诊次。经统计，男性患者94 例，占41.8%，女性患者131，占58.2%，男、女比例为1∶1.39。年龄最大的101岁，最小的7岁，平均年龄为55.32龄为男性患者岁。其中＜40的患者39例，占比例17.3%，40-65岁的患者120例，所占比例为53.3%，65 岁以上的患者66 例，所占比例29.3%。患病以40-65 岁中年为主。所涉及的疾病包括慢性肾炎、慢性肾功能不全、多囊肾等。

3.4.2 最常用的中药及中药配伍

共使用中药263 味，累积频次105 235，平均每诊次使用中药味数为17.51 次使用中药。其中表1 列出了这些门诊病人最常用的中药。最常使用的为黄芪，达5 932 次，使用率为98.7%。其他使用率＞25%的药物依次为白术、杜仲、石韦、土茯苓、党参、虎杖、当归、郁金、山药、续断、川芎、菟丝子、积雪草、苍术、白马骨、泽泻、桑泽兰、桑寄生、牛膝。累积频率为65.00%。根据中药学教材将所用药物的分类，补虚药是最常使用的中药种类（38.19%），继则清热药（16.03%）、利水渗湿药（14.48%）、活血化瘀药（13.98%）（表4，表5）。

3.4.3 慢性肾脏病的核心治疗处方

以黄芪为主的组方是治疗慢性肾脏病的核心处方，其在所有肾脏病治疗处方中出现最多。此外，黄芪的核心作用还可以在药物配伍的复杂网络中体现（图1）。

4 讨论

“肾虚湿瘀”理论是中医肾病学特有的概念，其始于中医肾脏病学的奠基人邹云翔教授。1955年，邹云翔教授在《中医肾病疗法》一书中指出，慢性肾病多由内伤所致，包括先天禀赋不足、饮食劳倦等内伤致虚，病位在肾，强调肾虚是肾脏病发病的根本，并提出“补气养血、化瘀温肾”作为各种肾炎的基本疗法，“补益肾元，渗利泄浊”为治疗“肾劳”的大法[19]。故而20 世纪5、60 年代，主要围绕慢性肾脏病肾虚本质研究，治疗也着重于温补肾阳。1970年以来，随着现代医学对于慢性肾脏病机制的认识不断深入，主要包括肾小球炎症病变以及免疫反应引发的凝血机制障碍。这解释了中医临床不少肾脏病患者存在湿热症状，使用清热利湿药后，尿蛋白减少。1982年，陆鸿滨[20]对180例原发性肾小球疾病患者进行分析，发现患者均存在湿热证，提示湿热可能是慢性肾脏病的内在病机。同时，国内学者对肾小球疾病凝血机制也展开相关研究，王永钧分析了慢性肾炎肾虚证患者的血液流变学变化，发现肾虚患者血浆粘度增高，而这被认为是血瘀证的客观指征[21]。之后，有学者得到相似的结果[22]。总之，这些结果提示，肾小球疾病多存在湿热、血瘀。1990年，曾安平等观察了邹云翔教授益肾健脾经验方健肾片的临床疗效，发现其能减轻尿蛋白，改善患者的气虚症状[23]。考虑到湿热、瘀血病机的存在，研究者将健肾片进行改良，在健脾益肾的基础上，增加了泽泻、青风藤、石韦等，组成健脾益肾补气、清利、活血的中药制剂，研究发现其可减轻肾纤维化，延缓肾脏病进展[24]。这些临床研究进一步证实肾虚湿热瘀血病机的存在。2006年，一项关于IgA 肾病中医证型的多中心、大样本结果显示：气阴两虚证（41.4%）、湿热证（31.6%）、血瘀证（28.9%）是IgA 肾病最常见的中医证型[25]。基于上述的文献报道及临床研究验证，肾虚、湿热、瘀血是肾脏病的根本病机，因此，孙伟教授在2007年提出“肾虚湿瘀”，作为慢性肾脏病的基本病机，并以此理论为基础，用“益肾清利活血”法于临床治疗数10年，收效显著。

表4 慢性肾脏病中药累积占比统计表

表5 慢性肾脏病使用药物分类频次统计表

图1 中药治疗慢性肾脏病的复杂网络

这项研究是第一次基于“肾虚湿瘀”理论，系统总结慢性肾脏病的用药特点。首先通过分析44 位临床医生的84 项用药规律的研究，证实了益肾（补虚/肾气）清利活血法是慢性肾脏病治疗的核心治法，而非个人经验。接着以单个医院的数据，分析了慢性肾脏病中的常用药物，结合单个中心的数据分析及审查的用药研究结果，对常用的益肾清利活血药物进一步分析。结果提示慢性肾脏病的治疗主要以补虚清利活血为主，补虚药是以黄芪为核心的益气补血方，补益肾元而扶正，清利活血药用来祛除湿瘀以祛邪。

4.1 黄芪为核心的益肾组方

黄芪是治疗慢性肾脏病最重要的药物，以黄芪为主的参芪颗粒（黄芪、当归、苍术、白术、山药、猪苓、茯苓、白花蛇舌草、僵蚕、薏苡仁、党参、丹参、水蛭）被证实对特发性膜性肾病有效，疗效与激素加免疫抑制剂相当，且不良反应较少[4]。在多种肾损伤动物模型中，黄芪都被证明可以减少蛋白尿[26]。根据中医学理论，黄芪“补诸虚不足，益元气”。临床发现对慢性肾脏病，无论肾炎，还是慢性肾衰竭肾气亏虚者，使用黄芪或黄芪制剂，患者临床症状改善明显，这提示黄芪可能具有补肾气之功效[27]。现代研究表明黄芪对于肾脏细胞显示出较强的抗炎和抗氧化的功效，通过抑制p38MAPK（丝裂原活化蛋白激酶），NF-kB（核因子kB）和Toll 样受体介导的途径[28-30]，亦可通过抑制TGFβ1 途径拮抗肾脏纤维[31,32]。这些研究为黄芪在肾脏病治疗中的使用奠定基础。黄芪可与多药配伍以增强疗效，扩大适应症。《本经逢原》中提及：“黄芪，能补五脏诸虚……，同人参则益气，同当归则补血，同白术、防风则运脾湿”。根据《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》用药分析，黄芪常和党参、白术、当归、茯苓配伍运用[33]。在治疗肾脏病中，黄芪常配伍补气药，补血药，补阳药，补阴药。

4.1.1 补气组方：白术、人参（党参/太子参）、茯苓、甘草、山药

四君子汤[8,11]是慢性肾脏病治疗中的基础方。人参为君，健脾养胃。臣苦温之白术，加强益气助运之力；佐以甘淡茯苓，增添健脾祛湿之功。使以甘草，益气和中，调和诸药。人参治疗肾脏病的研究很多[34,35]，但因其价格昂贵，临床常用党参或太子参代替，近来的研究发现党参对于肾脏病的保护作用同样不容忽视[36]。有研究统计了治疗肾脏相关疾病中药方剂，164方中含党参有80方，党参主要和黄芪配伍，治疗肾炎、糖尿病肾病、肾病综合征、肾功能衰竭[37]。白术治疗肾脏病多配伍其他药物，配伍温阳利水如五苓散，真武汤，配伍利湿药如五皮饮等，少有单独使用治疗肾脏病的报道，作为辅助药物，加上白术，比单用效果要好[38]。黄芪与白术的经典配伍见于玉屏风散、防己黄芪汤，同样在肾脏病中广泛运用[15,16]。张景岳在大补元煎方后加减明确提及，芪、术主治气分偏虚。山药是治疗虚证的重要药物，唐以前，被称作“薯蓣”，仲景之薯蓣丸，《备急干金要方》之无比薯蓣丸，都是治疗“一切虚劳”的重要处方，无比薯蓣丸，也被推荐在中医学教材里治疗劳淋。近来的研究显示，山药对糖尿病肾病有一定疗效[39-40]。在临床实践中，黄芪、党参、白术、山药被用来补益肾气。审查的慢性肾脏病治疗经验提示，甘草也是常用的肾脏病治疗药物，但也有导致水钠潴留的报道，在治疗肾脏病时还存在争议[41]。

4.1.2 补血组方（当归、白芍、熟地黄）

虽有四物汤治疗肾脏病的报道，但常常配合其他中药一起使用，如配伍活血药桃仁、红花，配伍清利解毒药，或配伍补肾利湿药如参芪地黄，金匮肾气汤，真武汤等[42]。更多时候，只使用当归补血汤。孙伟教授较早报导当归补血汤对于肾病大鼠的保护作用[43]。近年的研究发现，其对IgA肾病，糖尿病肾病皆有较好的治疗效果。因此建议在使用黄芪为主的核心补益方中加入当归。熟地是肾气丸、大补元煎的主要组成药物之一，白芍是当归芍药散、真武汤的核心药物，故而也常在肾脏病中使用，笔者体会在肾脏病的治疗中在当归补血汤的基础上配伍熟地、白芍等补血之药,可增强补气生血之效。

4.1.3 调整阴阳组方（淫羊藿、补骨脂、杜仲、女贞子、旱莲草）

除补气血外，应注重调整肾中阴阳。常用的补阳药为杜仲，续断，菟丝子，杜仲一“主腰脊痛……小便余沥”，二“主脚中酸痛，不欲践地”，续断“主伤寒……续筋骨”，菟丝子主“续绝伤”，三药主治腰痛腰酸，而对于多数肾脏病患者而言，腰酸腰痛为主要症状。当然没有任何的证据表明这几味药对于肾脏病的治疗效果要强于其他组合，审查的肾脏病用药研究提示，除杜仲，菟丝子外，淫羊藿、补骨脂也是肾脏病治疗中常用的补阳药。事实上，冬虫夏草在肾脏病中的疗效更为明确，但由于临床处方使用不多，不予比较。根据现有的资料，杜仲、补骨脂、淫羊藿应当是补阳药中的合理选择。

二至丸是肾脏病治疗中最具代表的补阴组方，主要用来治疗肾性血尿，IgA 肾病[44]。多项临床研究表明，二至丸加减可减少尿红细胞及尿蛋白[45-47]。有趣的是，女贞子使用较墨旱莲更多，这提示单独加用女贞子即可取效。有研究显示，女贞子提取物可改善糖尿病肾病大鼠的肾脏损伤，但未见有墨旱莲相关的研究[48]。总之在补气补血的基础上少佐温肾滋阴之品，可达“阳中求阴”，“阴中求阳”，乃至阳平阴秘之效。

4.2 清利活血在慢性肾脏病中的运用

湿热证与肾脏疾病的内在联系是中医肾病学的重大进展之一。近来，以黄蜀葵花为例的清热药治疗肾脏病研究取得了不错的进展。研究表明黄蜀葵花制剂黄葵胶囊可明显减少蛋白尿[6]，还可以减轻糖尿病肾病患者的肾纤维化[49]，另一项研究包括7项涉及531名患者的系统评价显示黄蜀葵花治疗有显着的降低蛋白尿和降低血清肌酐的作用[50]。研究发现，黄葵胶囊可以通过抑制p38MAPK和下调TGF-β1表达来改善肾脏炎症和纤维化[51]，可能与氧化应激下调和p38MAPK/Akt通路抑制有关[52]。然而由于已被开发成胶囊制剂，反在组方中较少使用。湿瘀相互关联，所谓“热附血而愈觉缠绵，血得热而愈形胶固”，治疗常清热活血并用，许多清热药中有活血功效如虎杖，活血药中亦有清利作用如郁金，泽兰。常用的清利活血药多分为以下几类。

4.2.1 清热祛湿组方（黄连、黄芩、蒲公英、白花蛇舌草、石韦、连翘、小蓟、白茅根）

黄连类方黄连温胆汤，苏叶黄连汤，黄连解毒汤都对慢性肾脏病有效，一项关于黄连素的系统评价表明其能降低糖尿病肾病患者的血糖、尿蛋白[53-56]。这些结果提示黄连可能对慢性肾脏病有效。因为相似的功效，黄芩常和黄连一起使用，如泻心汤、黄连解毒汤。有研究提示，单味黄芩即可改变肾衰大鼠的微炎症状态[57]。包含连翘的处方也经常运用在肾脏病治疗中，如银翘散，麻黄连翘赤小豆汤。这类清热解毒的中药，如果兼有利尿祛湿的作用，或者利尿类药物兼具泄热功效，则可能对肾脏病有效。如常用的石韦《本经》载其“主劳热邪气，五癃闭不通，利小便水道”，《滇南本草》认为蒲公英可“止小便血，治五淋癃闭，利膀胱”。《广西中草药》载白花蛇舌草“清热解毒，活血利尿”。相似作用的还有白马骨、积雪草、土茯苓、虎杖等，更多的经验倾向于选择白花蛇舌草。

4.2.2 清热滋阴渗湿组方（知母、黄柏、生地、丹皮、泽泻、茯苓）

六味地黄丸是清热滋阴渗湿药的代表方，台湾的研究表明，六味地黄丸及其衍生方知柏地黄丸、肾气丸、济生肾气丸是慢性肾脏病患者最常用的中药处方[58]。此外，六味地黄丸也被报道为非胰岛素依赖型2 型糖尿病患者最常用的处方[59].其可延缓糖尿病肾病患者肾功能衰竭，提高整体存活率。现代药理研究表明其可抗氧化，减轻炎症反应，调节多元醇通路，改善足细胞损伤，延缓肾纤维化[60]。

4.2.3 养血活血利水组方（丹参、益母草、红花、水蛭、川芎）

丹参的药理作用多样，在心、脑血管疾病应用更为广泛，但越来越多的研究证实其在肾脏病领域的治疗潜力[61]。益母草活血利水，可作为丹参的配伍补充。这种养血活血药，配伍活血利水药的应用和当归芍药散类似。而当归芍药散同样是肾脏病领域运用较多的处方[62]。水蛭、红花因为更强的活血作用，受到很多医家推崇，但因部分中晚期肾衰竭者伴有凝血障碍，故应谨慎选用。

5 结论

综上所述，众多研究表明“肾虚湿瘀”为慢性肾脏病的首要病机，治疗以“益肾清利活血”。益肾法主要以补益肾气，佐以补血，选用黄芪、白术、党参、山药，当归，清利法以清热祛湿凉血养阴，选用茯苓、泽泻、黄连、白茅根、小蓟、生地，活血选用丹参（图2）。但这些结论仍然需要更多的数据来证实。

图2 “肾虚湿瘀”理论指导的肾脏病常用中药示意图