抗病毒治疗慢性乙型肝炎肝硬化后肝纤维化逆转情况观察

刘薇 袁海霞 时强

流行病学调查发现，近几年国内慢性乙型肝炎肝硬化发病率呈逐年上升趋势，约占乙肝患者的15%，其中代偿期乙型肝炎肝硬化约占66%左右[1]。目前抗乙肝病毒药物主要包括干扰素和核苷(酸)类似物，能降低肝细胞癌、肝功能失代偿发生风险，延缓肝纤维化、肝硬化进展[2]。本研究旨在探讨慢性乙型肝炎肝硬化患者接受抗病毒治疗后肝纤维化逆转状况，报道如下。

资料与方法

一、一般资料

纳入2015年9月至2017年9月于我院收治的92例慢性乙型肝炎肝硬化患者为研究对象，获本院医学伦理委员会批准，并获所有患者知情同意。纳入标准：①与《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]中慢性乙型肝炎诊断标准相符，伴相应肝病症状与体征，均经肝穿刺组织、腹腔镜等检查确诊；②患者入选前3个月内未行食管胃静脉曲张内镜下治疗及抗病毒治疗等；③年龄≥18岁。排除标准：①合并其他肝炎病毒感染；②伴心、脑、肾及骨髓造血系统、神经系统等原发疾病；③伴酒精性或药物性肝损害，或自身免疫性肝病、脂肪肝或代谢性肝病；④伴布加氏综合征、右心衰；⑤过敏体质或对本研究中所涉及的药物过敏；⑥右肝伴巨大囊肿、占位性肿瘤。按照是否接受抗病毒治疗，将所有患者分为抗病毒治疗组(63例)和非抗病毒治疗组(29例)，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

二、方法

(一)治疗方法 抗病毒治疗组所有患者长期口服一种药物(拉米夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯)，有耐药现象时可按病情调整：阿德福韦酯(福建广生堂药业股份有限公司，国药准字H20070198，规格10 mg/片)，1次/d，10 mg/次，口服；恩替卡韦(海南中和药业股份有限公司，国药准字H20100064，规格0.5 mg/片)，1次/d，0.5 mg/次，口服；拉米夫定(安徽贝克生物制药有限公司，国药准字H20103618，规格0.1 g/片)，1次/d，0.1 g/次，口服。按患者病情，行对症治疗，包括胃镜下静脉曲张治疗、利尿剂等，超声检查前利尿剂停用≥3 d。非抗病毒治疗组不接受核苷(酸)类似物治疗，其他对症治疗同抗病毒治疗组一致。

表1 两组患者一般资料比较

(二)Fibroscan检测 采用肝脏瞬时弹性检测仪器(Fibroscan，法国Echosens公司)，由专业技师行Fibroscan检测。嘱患者于检查床上平卧，将探头放在已选定检测区域(右侧腋前线至腋中线间第7～9肋间隙)内，行多次重复检测。经探头获取25～65 mm之间深处的肝脏剪切波通过速度，检测10次成功回波，取中位数值，最终结果用肝脏硬度值表示。Fibroscan采集肝实质范围约为1 cm×2 cm×(4～5)cm，其采集肝脏体积为肝穿刺时所获取肝脏体积的100倍。

(三)肝纤维化四项检测 采用美国Bio-Rad公司生产的Bio-Rad550型酶标仪，以放射免疫法检测层黏蛋白(Laminin，LN)、透明质酸(Hyaluronic acid，HA)、Ⅳ型胶原(Collagen type Ⅳ，Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原肽(Procollagen-Ⅲ-peptide，PⅢP)水平，相关试剂盒均购自上海沪震生物科技有限公司。

三、观察指标

对比两组治疗前后Fibroscan值及HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP水平，分析Fibroscan值与上述肝纤维化指标之间的相关性。

四、统计学方法

结 果

一、两组治疗前后Fibroscan值及肝纤维化四项指标比较

抗病毒治疗组治疗48周后Fibroscan值及HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP均显著低于治疗前及非抗病毒治疗组治疗48周后(P<0.05)，见表2。

二、Fibroscan值与HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP之间的相关性

经直线相关分析显示，慢性乙型肝炎肝硬化患者Fibroscan值与HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP呈线性正相关(r=0.756、0.647、0.691、0.669，P=0.000、0.000、0.000、0.000)，见图1～图4。

表2 两组治疗前后肝纤维化四项指标比较(±s)

注：与同组治疗前比较，#P<0.05

图1 Fibroscan值与HA的线性相关图

图2 Fibroscan值与LN的线性相关图

图3 Fibroscan值与Ⅳ-C的线性相关图

图4 Fibroscan值与PⅢP的线性相关图

讨 论

肝纤维化动物模型研究显示，去除肝损伤根本病因后，活化肝星状细胞会被清除，导致细胞外基质被吸收，可实现肝纤维化逆转[4]。慢性乙型肝炎肝硬化患者经短期核苷(酸)类似物治疗，虽部分患者肝脏炎症程度减轻，但肝纤维化水平变化可能不明显。但有报道提示大部分慢性乙型肝炎肝硬化患者经长期抗病毒治疗后，肝硬化或肝纤维化组织学可获实质性改善，与病毒抑制后肝组织损伤减少有关，而纤维化水平改善则需长时间维持病毒学阴性才可实现[5]。换言之，抗病毒治疗后病毒学水平受抑，肝脏炎症程度减轻，最终才达到肝纤维化改善。

本研究结果显示，抗病毒治疗组治疗48周后Fibroscan值明显低于非抗病毒治疗组，证实慢性乙型肝炎肝硬化患者接受长期抗病毒治疗后肝纤维化程度明显改善。Fibroscan在抗病毒治疗疗效评估中具有重要作用，借助瞬时弹性扫描借助仪器，经测定肝组织硬度，能判断是否存在肝纤维化及其程度高低。文献报道，慢性乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗24周及48周后Fibroscan值较治疗前显著下降，而Fibroscan值下降可能因纤维化逆转或炎症消退作用所致[6]。国外有研究通过对41例慢性乙型肝炎患者(丙氨酸氨基转移酶均在2倍正常值上限内)行1～2年的抗病毒治疗，发现丙氨酸氨基转移酶并无明显变化，但Fibroscan值显著下降，证实Fibroscan值下降可能因纤维化消退所致，这与本研究结论相似[7]。

本研究结果显示，抗病毒治疗组治疗48周后HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP均明显低于非抗病毒治疗组，证实长期抗病毒治疗能降低乙型肝炎病毒对肝细胞的免疫攻击，改善患者肝脏功能，减少肝纤维化形成。在肝纤维化进程中，血清肝纤维化指标(HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP)与肝组织纤维化程度具有良好的相关性，是判断肝纤维化严重程度的重要指标。其中HA属肝细胞外基质关键成分，肝纤维化早期其水平显著升高，与肝纤维化分期呈正相关；LN属细胞外骨架支撑结构，为基底膜更新率与肝纤维化分期程度的有效反映指标；Ⅳ-C为基底膜主要成分，其合成与降解均处较高水平，反映肝基底膜胶原变化；PⅢP与肝组织炎症、肝细胞损伤有关。笔者认为，核苷酸类抗病毒药物治疗能有效改善乙型肝炎肝硬化患者肝功能，抑制DNA聚合酶活性及逆转录酶，阻断其结合HBV DNA途径，阻止肝纤维化发展，抗病毒疗效明显优于单纯保肝治疗，与Zhang ZF等[8]报道基本一致。

本研究发现，经直线相关分析显示，慢性乙型肝炎肝硬化患者Fibroscan值与HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP呈线性正相关，证实Fibroscan值结合以上指标可综合判断肝纤维化程度，更好反映肝功能损害。有报道也证实慢性乙型肝炎患者Fibroscan值与HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP测定值均具有相关性，其相关性高低依次为HA >Ⅳ-C>PⅢP>LN，其中Fibroscan值与HA相关性最高，与LN相关性最低，这与本研究结论相似[9]。笔者认为，Fibroscan值诊断准确性高，与肝纤维化四项指标(HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP)有较好的一致性，可作为评估肝纤维化程度的一个参考因素。

综上，抗病毒治疗能逆转慢性乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化进展，临床应引起足够重视，但本文由于样本量偏少，观察时间较短(仅48周)，未探究慢性乙型肝炎肝硬化FibroScan测量结果与肝穿刺病理的关系，故今后仍需深入调查研究。