甲状腺功能正常的初诊2型糖尿病患者血总胆红素与甲状腺激素水平的相关性

陈晓军，曾 建，寇雪梅

众所周之，2型糖尿病(T2DM)患者常合并广泛且严重的动脉粥样硬化(arteriosclerosis, AS)，特别是高糖化血红蛋白初诊T2DM患者， HbA1c水平越高，持续时间越长，后期AS发生率也越高。近期研究发现血清甲状腺素水平下降可加重T2DM患者AS[1]，但具体机制不明。胆红素作为体内一种天然的抗氧化剂，能清除氧自由基，减少氧化型低密度脂蛋白生成，从而发挥其强大的抗AS的作用[2]。研究还发现，T2DM及甲状腺素均可通过改变血红素加氧酶活性而影响胆红素代谢。本研究旨在探讨甲状腺功能正常的初诊T2DM患者血清甲状腺激素与总胆红素(TBIL)的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 280例初诊的T2DM患者(T2DM组)均符合1999年WHO诊断标准，其中男146例，女134例，平均(58.4±5.7)岁。同时选择276例性别、年龄相匹配健康体检者为对照(NC)组，其中男140例，女136例，平均(57.6±5.4)岁。所有入选者年龄均大于18岁，甲状腺功能正常，既往无甲状腺疾病，甲状腺过氧化物酶抗体及甲状腺球蛋白抗体均阴性，无心脑血管、肝脏、肾脏及胆道疾病，近3个月内无手术、严重应激、感染及吸烟史，除外孕期、哺乳期女性，所有实验对象均未口服任何药物。

1.2 方法 所有研究对象均测量身高、体重、血压并记录年龄、性别等基础资料，空腹采集血液标本后即专人送检。检测方法：血糖、血清总胆红素、血脂、丙氨酸转氨酶、天冬门氨酸转氨酶采用全自动生化仪检测；血清甲状腺素，抗甲状腺过氧化酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体采用化学发光法；糖化血红蛋白测定采用高压液相法。分析各组TBIL与FT3、HbA1c、FT4、STSH、ALT、AST、FPG、HOMAir、FINS等指标的相关性。

2 结 果

2.1 两组间各参数比较 两组间年龄、性别、乙醇摄入量、促甲状腺素、天冬门氨酸转氨酶(AST)、血压比较无统计学差异；与NC组比较：T2DM组血糖、血脂、体重指数、空腹胰岛素、胰岛素释放指数、丙氨酸转氨酶(ALT)均明显增高(P<0.01)；FT3、TBIL明显降低(P<0.01)。见表1。

2.2 各组Pearson单因素相关分析 在T2DM组中，TBIL与FT3呈明显正相关、与HbA1c呈负相关，而与FT4、STSH、ALT、AST、FPG、HOMAir、FINS均无明显相关性；在NC组中，TBIL与HOMAir 呈负相关，而与FT3、FT4、STSH、ALT、AST、FPG、HbA1c、FINS均无明相关性(表2)。

2.3 逐步多元线性回归分析 以TBIL水平为应变量，以年龄、性别、FT3、HbA1c为自变量作模型1，结果表明FT3与TBIL呈正相关、HbA1c与TBIL呈负相关。将FT3与HbA1c为自变量作模型2，结果表明两变量存在正交互作用，即FT3与TBIL的相关性受HbA1c调控，HbA1c越高，FT3对TBIL的影响越大。并且这一作用在排除乙醇摄入、ALT、HOMAir、BMI、Fins、TG、TC的影响后仍存在(模型3)，见表3。

表1 初诊的T2DM患者和健康者各参数比较

注：a为方差不齐或非正态分布，转为自然对数；与NC组比较，①P<0.05,②P<0.01

表2 T2DM及健康受试者总胆红素与各参数相关性

注： ①P<0.05,②P<0.01

表3 T2DM患者中胆红素影响因素多元线性回归分析结果

3 讨 论

糖尿病和甲状腺疾病是常见的影响能量和物质代谢的内分泌疾病，两者相互影响，T2DM患者存在甲状腺激素异常，可作为病因参与T2DM的发病过程，并与2型糖尿病并发症有关[3，4]。临床上，初诊T2DM患者HbA1c越高，持续时间越长，后期AS发生的就越多，其具体机制尚不完全明确。本研究结果表明，与健康人比较，初诊T2DM患者甲状腺激素改变主要表现为FT3明显降低，FT4升高，但无统计学差异，STSH无明显变化；TBIL明显下降。FT3下降可能与T2DM患者的甲状腺激素合成减少有关，FT4增高与T2DM患者体内存在FT4向FT3转化障碍有关[5]；TBIL的下降则与T2DM患者体内高氧化应激消耗抗氧化物质有关[6]。

通过Pearson相关分析，笔者发现初诊T2DM患者FT3与TBIL呈正相关，HbA1c与TBIL呈负相关；而在健康人中未发现有此相关性，但发现其TBIL与HOMAir呈负相关。在T2DM患者中，进一步多元回归分析发现：游离T3与TBIL的相关性受HbA1c调控，HbA1c越高，FT3对TBIL影响越大，这一作用在排除乙醇摄入、ALT、HOMAir、BMI、Fins、TG、TC的影响后仍存在。既往研究表明，给小鼠注射FT3能增加肝脏血红素氧合酶的活性；此外，甲状腺素还通过影响UDP-葡醛内酯转移酶的活性而影响胆红素的转运。2011年LOP研究甲状腺激素预处理提高小鼠肾脏缺血再灌注损失的机制时发现：甲状腺素通过增加肝脏血红素氧合酶的活性而增加胆红素的合成。Petronella等[7]选择74例T2DM患者及82例健康人，在排除年龄、性别、肝功能、饮酒，血脂、胰岛素敏感性、降糖、降压等影响因素后，发现在甲状腺功能正常T2DM患者体内，低FT4与低TBIL明显相关，而健康人体内未发现这种相关性。后续在1854例健康人中研究还发现，FT4对TBIL的影响和胰岛素抵抗有关[8]。与以上研究不同的是，笔者发现FT3与TBIL有相关性，并且受HbA1c调控，HbA1c越高，FT3对TBIL的影响越大，原因可能是T2DM患者体内高糖基化及高血糖导致的慢性炎性反应及氧化应激会影响FT3对血红素氧合酶及UDP-葡醛内酯转移酶的作用，从而导致FT3与TBIL的相关性增强。

本研究揭示了高HbA1c的初诊T2DM患者高AS发生率的原因可能与患者体内低甲状腺激素导致的低胆红素有关。有趣的是体外试验中发现胰高血糖素及FT3能减弱传统AS的危险因素[9]，更令人鼓舞的是Bruinstroop等[10]在T2DM合并非酒精性脂肪肝患者中应用小剂量甲状腺激素，成功改善了患者的血脂谱并减轻脂肪肝浸润。为降低高HbA1c的初诊T2DM患者发生AS率，除传统强化血糖控制外，添加甲状腺素，维持体内适当的TSH水平，可能有一定的治疗前景。但本文为单一临床研究，在样本数量、研究对象的选择上有一定的局限性，相关结论需要进一步基础及临床试验验证。