重组人脑利钠肽应用于高龄患者心力衰竭的疗效及安全性

章 明，张 健，郝淑新，冯宏启，赵 静，黄京特，穆 洋

心力衰竭是心脏科急危重症，指因心脏结构或功能性疾病导致的心室充盈和射血功能障碍，进而使器官、组织灌注不足[1]，临床表现为呼吸困难、体液潴留、体力活动受限等。慢性心力衰竭是多数心血管疾病的终末期阶段，慢性心力衰竭急性加重也是患者死亡的主要原因之一[2]，同时该病治疗困难，预后较差。因此，探寻一种治疗心力衰竭急性期的方法，进一步改善心力衰竭患者预后，一直是临床所关注的重要话题。大量基础医学与临床研究表明，机体发生心力衰竭时，脑利钠肽的分泌是机体进行自身调节的一种保护性机制[3]。脑利钠肽可以起到扩张血管、利钠、利尿等作用，还具有抑制交感神经兴奋的功能[4]，从而缓解心力衰竭、抑制心室重构，改善心力衰竭患者预后。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)与机体内源性分泌的脑利钠肽具有相同的氨基酸序列和空间结构[5]，是采用 DNA 重组技术合成的一类新型生物制剂，具有扩血管、利尿及抑制交感神经兴奋等作用[6]。有研究显示，由于左心室功能障碍导致心力衰竭的患者中，经rhBNP治疗后24 h血流动力学状况会得到改善，心力衰竭症状缓解[7，8]。由于国内外有关rhBNP对高龄心力衰竭患者的疗效及安全性研究尚少，本研究旨在观察rh-BNP对高龄患者心力衰竭的疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2012-01至2017-06我院诊治的心力衰竭高龄患者319例，通过医院伦理委员会评审，取得参与者同意并签署相关知情同意书，应用随机分组法分为对照组和rhBNP组。rhBNP组181例，平均(78.8±1.5)岁；对照组138例，平均(77.2±2.3)岁，已除外治疗过程中因药物治疗方案改变和失访的病例。入选标准：(1)年龄大于75岁；(2)左室收缩功能不全，根据美国纽约心脏病协会心功能分级，达到Ⅲ～Ⅳ级；(3)心脏左室射血分数(LVEF)<40%；(4)通过伦理委员会评审，取得参与者同意并签署相关知情同意书等。排除标准：(1)其他原发心肌病导致的心力衰竭，如限制性心肌病、肥厚性心肌病、心肌淀粉样变性、扩张性心肌病等；(2)严重的心脏瓣膜病，如主动脉重度狭窄、主动脉重度关闭不全、二尖瓣脱垂等；(3)心肌梗死急性期；(4)心包疾病，如缩窄性心包炎等；(5)严重的肝、肾功能不全；(6)严重的致命性心律失常，如室性心动过速、心室颤动、高度房室传导阻滞等；(7)严重肺动脉高压；(8)血压低于90/60 mmHg；(9)近3个月有大面积脑卒中；(10)近6个月有脑出血者。

1.2 治疗方法 对照组：给予治疗心力衰竭的常规药物(利尿药、血管紧张素转换酶抑制药/血管紧张素受体拮抗药、醛固酮拮抗药、β受体阻滞药、扩血管药物、洋地黄类药)。rhBNP组：在对照组治疗基础上加用rhBNP(商品名: 新活素，产地: 成都; 国药准字 S20050033; 规格:0.5 mg/支)，用药方法: 首先经静脉注射重组人脑利钠肽1.5 μg/kg，然后通过静脉泵注给药，维持剂量0.0075～0.0100 μg/(kg·min)，持续用药2～3 d[9]。如患者不耐受，出现低血压等不良反应时，即中断治疗。

1.3 观察指标 比较对照组与rhBNP组患者的一般资料，并分别比较治疗前、治疗后5 d、治疗后3个月的B型利钠肽前体水平(NT-proBNP)，左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)，心室短轴缩短指数(left ventricular short axis reduced index, FS)，6分钟步行试验(6 minutes walking test, 6MWT)，以及血肌酐(Cr)、谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)等指标，观察3个月后因心力衰竭的再住院率。

2 结 果

2.1 两组基线比较 两组患者年龄、性别、体质量指数(BMI)、吸烟史、既往史(包括高血压病史、糖尿病病史)、肝功能、肾功能、收缩压、舒张压比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组心力衰竭高龄患者基线资料

2.2 两组治疗前后心力衰竭指标的比较 治疗后5 d，rhBNP组的NT-proBNP水平较对照组明显降低(P<0.05)，LVEF、FS及6MWT结果较前改善(P<0.05)；治疗后3个月，rhBNP组较对照组，NT-proBNP明显降低(P<0.05),LVEF、FS及6MWT结果改善(P<0.05，表2)。治疗3个月对照组再住院38例，再住院率为27.54%；rhBNP组再住院25例，再住院率为13.81%；rhBNP组再住院率低于对照组(P<0.05)。

表2 两组心力衰竭高龄患者治疗前后心力衰竭指标的比较

注：LVEF.左室射血分数；FS.心室短轴缩短指数；6MWT.6分钟步行试验；NT-proBNP.血清氨基末端B型利钠肽前体。与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

2.3 治疗前后血压、肝肾功能的比较 治疗后5 d，两组患者Cr、ALT、AST无明显变化；治疗后3个月指标较治疗前无升高；两组患者的血压，治疗后5 d、治疗后3个月未见明显升高或降低(表3)。

表3 两组心力衰竭高龄患者治疗前后肝肾功能、血压情况比较

注：Cr.肌酐; ALT.谷氨酸氨基转移酶酶; AST.天门冬氨酸氨基转移酶

3 讨 论

心力衰竭是心脏科的急危重症，多见于心脏、血管疾病的终末阶段，是导致心脏疾病患者死亡的主要原因[10]。一直以来，心力衰竭都是心内科治疗的难点，且其预后较差，虽然经优化的指南导向药物治疗，但患者仍反复出现呼吸困难、乏力等症状，生活质量明显下降[11]。目前，临床上多以减轻心脏前后负荷、改善机体内水钠潴留，增加心肌收缩力为主要治疗原则，以延缓心肌重塑，改善患者生活质量作为长期目标[12]。传统治疗心力衰竭药物如洋地黄类正性肌力药物、利尿药、扩血管药物等来改善血流动力学，从而达到治疗心力衰竭的目的，但这些药物不能改善心力衰竭患者的预后。如洋地黄类，增加细胞内Ca离子浓度提高心肌的收缩能力，但同时可增加心肌耗氧量[13]。上述药物无法抑制兴奋的神经-内分泌系统。

内源性人脑利钠肽是一种由32个氨基酸残基构成的多肽，其氨基端第7位和第23位氨基酸残基为脑钠肽的功能域[14]。脑利钠肽具有多种生物活性，在生理条件下浓度很低。当机体处于病理情况下，如心室机械性牵张即心房和心室肌细胞感压力和容量负荷增加、缺氧、缺血时等均会刺激脑钠肽基因表达及分泌增加。脑利钠肽的分泌是机体进行自身调节的保护性机制。其主要作用有扩张外周血管、促进水钠排泄、抑制交感神经兴奋、改善心功能、延缓心肌重塑的发展[15]。随着现代医学的不断发展，研究者从大肠杆菌中提取出了与人脑利钠肽具有相同氨基酸序列及空间结构的rhBNP，作为一种新型药物，应用于心力衰竭的治疗当中。rhBNP一方面通过收缩肾小球出球小动脉，舒张入球小动脉，增高肾小球滤过率，同时抑制Na+的重吸收，产生强大的利尿作用，减轻前心脏负荷。另一方面，rh-BNP拮抗交感神经系统，舒张血管平滑肌，扩张外周动脉，降低外周阻力，减轻心脏后负荷；舒张冠状动脉，增加冠状动脉血流[16]。同时，rhBNP可以抑制血管平滑肌，抑制纤维细胞增生，抑制心肌纤维化，作为心室重塑中起一种局部调节因子[17]，改善心肌重塑。本研究显示，应用rhBNP后，NT-proBNP水平下降，LVEF、FS与用药前相比有改善。

国内外研究均表明，应用rhBNP短时间内，心力衰竭患者呼吸困难、周围水肿等症状得到了一定程度缓解，血流动力学指标中肺毛细血管楔压、体循环阻力明显下降，心输出量、心指数水平提高，LVEF升高[18]。先前研究多数只进行了短期的疗效及安全性观察，缺乏中远期的随访，并且缺乏针对高龄老年人的研究，因此我们的研究在累积大量前人研究的基础上，对rhBNP在高龄老年人左心衰中期疗效及安全性方面进行了探究。

本研究中，除外治疗过程中药物治疗方案改变的病例，对照组只应用治疗心力衰竭的常规药物(利尿药、血管紧张素转换酶抑制药/血管紧张素受体拮抗药、醛固酮拮抗药、β受体阻滞药、扩血管药物、洋地黄类药)，应用除此以外其他新型改善心衰药物者出组。rhBNP组均为在心力衰竭的常规药物治疗基础上，静脉给予rhBNP，治疗后NT-proBNP 水平明显降低(P<0.01),超声心动图结果中LVEF、FS明显改善(P<0.05)，6MWT改善。不仅表明rhBNP可显著改善心力衰竭患者的心功能，还可抑制心脏重构，对改善患者的远期预后，提高生活质量有积极意义。rhBNP组与对照组相比，治疗前NT-proBNP、LVEF、FS、6MWT无统计学差异(P>0.05)；治疗后5 d、治疗后3个月rhBNP组的NT-proBNP水平明显降低(P<0.05),LVEF、FS、6MWT较前改善(P<0.05)；治疗后3个月因心力衰竭再住院率低于对照组(P<0.01)。用药过程中，低血压发生率在两组之间没有明显差别。同样，rhBNP组患者血肌酐、肝转氨酶等较治疗前没有显著变化，表明用药后未对患者的肝、肾功能产生明显的影响。本研究存在不足之处：为单中心研究，入组例数较少，研究结果和结论可能存在偏差；用药后长期预后有待进一步随访。

综上所述，rhBNP治疗高龄老年患者心力衰竭效果显著，且安全性较高，具有较好的临床应用价值。