丙戊酸钠用药差错致肝损伤：病例分析

周 婷，蔡 建，段晶晶，刘芬莲，胡芳宝，陆赛花

(1.上海市奉贤区中心医院药剂科， 201499 上海；2.上海市奉贤区精神卫生中心医务科， 201499 上海；3.上海市奉贤区中心医院重症监护室，201499 上海)

1 病例介绍

患者男，29岁，因意识不清6 h，于2018年10月23日入院。患者当日清晨6时左右被发现意识不清、呼之不应，无口吐白沫、四肢抽搐、大小便失禁、高热等症状。急送医院查头颅CT，提示“小脑蚓部出血并破入脑室”。上午8时左右突发呼吸和心跳骤停，双瞳散大，予以心肺复苏、气管插管接呼吸机辅助通气、强心药物静脉推注等抢救措施，约半小时后自主心律恢复，以“呼吸心跳骤停”收住ICU。入院诊断：“呼吸心跳骤停、心脏停搏复苏后，小脑脑内出血”。既往健康状况良好，家属否认慢性病史。

2 入院治疗经过

患者入院后予以重症监护、特级护理、气管插管接呼吸机、维持血压，给予纳美芬-醒脑静-单唾液四己糖神经节苷脂等药物改善脑代谢，以甘油果糖和甘露醇降颅内压，用头孢替安、异丙托溴铵预防肺部感染，用艾司奥美拉唑抑酸，补充维生素及电解质，给予肠内营养支持等对症治疗。

患者入院当日晚上出现抽搐，医师怀疑为脑出血，心肺复苏后继发癫痫，予以丙戊酸钠注射液泵入治疗，第3天在抽搐不能控制的情况下医师加大泵入剂量，另加丙戊酸钠片剂鼻饲。在患者抽搐仍无好转的情况下，医师不断调整丙戊酸钠的用药剂量，同时根据药师的建议进行丙戊酸钠血药浓度监测，具体用药过程和监测结果见表1。

表1 丙戊酸钠使用情况和血药浓度的监测

患者入院后第10天检测发现转氨酶异常升高,患者肝酶监测指标如图1，药师查看患者用药情况(同期用药情况见表2)及查询资料发现丙戊酸钠是最有可能导致患者肝损的药物。停用丙戊酸钠后行保肝治疗，患者肝酶指标逐渐好转。因患者抽搐症状仍存在，医师继续丙戊酸钠治疗，但一直疗效不佳。药师与医师沟通得知患者服用的丙戊酸钠鼻饲剂型为丙戊酸钠缓释片经碾碎服用，药师建议立即停用丙戊酸缓释片，同时监测丙戊酸钠血药浓度，根据多次血药浓度监测结果，不断调整丙戊酸钠剂量，直至达到有效血药浓度，但抽搐控制情况仍不佳，最后改为氯硝西泮治疗，抽搐得以控制。

图1 患者住院期间ALT、AST指标检测结果

3 治疗过程分析

3.1 丙戊酸钠使用合理性评价

3.1.1使用丙戊酸钠口服制剂的合理性

丙戊酸钠缓释片是一种缓释制剂，用药后体内血药浓度峰值可降低，同时可保证血药浓度24 h内维持在正常水平。该药应整片吞服，可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼[1]服用。由第11天和第22天患者的用药监测结果对比，得出结论：丙戊酸钠缓释片碾碎后影响疗效。

3.1.2丙戊酸钠注射液用量的合理性

丙戊酸钠注射液可以快速达到有效血药浓度并维持有效血药浓度，建议以15 mg/kg剂量缓慢静脉推注，持续至少5 min；然后以1 mg/(kg·h)的速度静脉滴注，使血浆丙戊酸钠浓度达到75 mg/L。该患者体重约65 kg，药师建议首剂1 000 mg静脉推注以迅速达到有效浓度，后以1 600 mg/24 h,用微泵给入。调整后血药浓度监测结果为84.23 μg/ml，证明此剂量方案合理。

3.1.3丙戊酸钠治疗的有效性

3.2 丙戊酸钠的不良反应

纵观对该患者治疗过程中的主要药物，引起肝损伤最为可疑的药物为丙戊酸钠。丙戊酸钠说明书中明确指出：有非常严重肝损害造成死亡的病例报告；如癫痫患者症状复发也可能考虑肝损伤。而关于丙戊酸钠引起肝损伤的个案报道一直存在[3-5]。目前，基础研究致力于因丙戊酸钠引起肝损伤的保肝药物研发，许多保肝药物研发均以丙戊酸钠为诱导剂制作肝损伤动物模型[6-7]，由此可见丙戊酸钠引起肝损伤的不良反应较为常见。患者第6天停止微泵用药，到第11天血药浓度监测仍有残存浓度。丙戊酸钠引起肝损伤有时间蓄积性，第6天患者肝功能检查结果正常，而第10天出现严重肝损伤，表明与丙戊酸钠蓄积中毒有关。

3.3 丙戊酸钠血药浓度监测

丙戊酸钠主要经肝代谢，因与血浆蛋白呈非线性结合，产生药理作用的是游离的丙戊酸，重要的是游离丙戊酸血药浓度受药物消除的影响[8]，所以在给药剂量上应从小剂量开始，采用个体化用药。而丙戊酸钠血药浓度易受患者年龄、体重、身体状况、癫痫类型、原发或并发疾病及药物剂型等诸多因素影响，不同个体的药动学差异较大，即使服用相同剂量，个体血药浓度也不同。因此，临床上监测丙戊酸钠血药浓度显得尤为重要。

丙戊酸钠治疗血药浓度应在50～100 μg/ml范围内。一般给药后3 d左右达稳态，此时开始血药浓度监测结果较为可靠，由第18～23天用药及第22天丙戊酸钠血药浓度监测结果看，丙戊酸钠缓释片研碎后口服无效。

3.4 丙戊酸钠的药物相互作用

除了联合使用其他抗癫痫药(如卡马西平、苯巴比妥)会产生药物相互作用外，碳青酶烯类抗生素美罗培南与丙戊酸钠合用时，两药的药物相互作用明显。因美罗培南加速丙戊酸钠的肾脏清除，美罗培南会在24 h内使丙戊酸钠的血药浓度显著下降，2 d内减少60%～100%。美罗培南说明书明确指出：使用丙戊酸钠时禁止使用美罗培南。本例患者丙戊酸钠缓释片碾碎服用会导致谷浓度不达标，而美罗培南的联合使用进一步导致丙戊酸钠血药浓度下降，故导致第2次TDM检测不到丙戊酸钠血药浓度。

3.5 治疗经验与教训

临床药师在指导药物治疗过程中，应发挥专业作用。药师将本次药物治疗过程体会总结如下：①临床药师应熟悉本院药品规格和剂型，掌握患者用药情况，药师在本次治疗中由于疏忽，没有详细询问医师医嘱中“丙戊酸钠片”为丙戊酸钠缓释片还是丙戊酸钠片，导致缓释片碾碎后经胃管鼻饲给药迅速入血，血药浓度迅速升高，不但没有达到控制抽搐的目的，反而引起了肝损伤。②药师需根据患者治疗效果向临床提出用药建议，本次治疗中药师推荐丙戊酸钠行血药浓度监测，同时根据多次监测结果，最终找到最合适的给药方案，但当达到有效血药浓度仍疗效不佳时，需调整思路，思考药物选择的合理性。最终临床药师根据指南与医师商讨后换用氯硝西泮，最终控制了抽搐症状。③要关注潜在的药物不良反应并迅速作出应对，药师找出了引起肝损伤的可疑药物丙戊酸钠，并建议临床立即停用。④关注潜在的药物相互作用，丙戊酸钠与美罗培南有药物相互作用，在美罗培南不得不用的情况下，应对丙戊酸钠进行血药浓度检测或者换用其他抗癫痫药。

4 总结

丙戊酸钠临床用法用量应严格按照说明书规范使用，必要时应根据血药浓度监测结果调整用药，注重个体化给药，并严密监测肝功能情况。临床药师在规范临床用药过程中应发挥应有的作用，对临床用药严密把控，关注潜在的药物相互作用和不良反应，对临床不合理用药应及时干预，并能借助TDM等手段调整用药，做到给药方案合理化和个性化，保证患者用药的安全性和有效性。