基于关联规则和熵聚类的李亚平教授治疗失眠用药规律研究

马彩艳 陈嘉斌 郑菊萍 刘兰英 李亚平

1.浙江省立同德医院 杭州 310012 2.浙江中医药大学第二临床医学院

随着现代社会生活压力的增加，睡眠障碍的发病率逐年攀升，已成为影响人类身体及心理健康的主要疾病之一。根据世界卫生组织的一项调查显示，来自14个国家15个地区基层医疗单位的25 916例患者中27%存在睡眠问题；中国睡眠研究会的调查则显示中国成人失眠率为38.2%，睡眠问题越来越成为影响国人生活质量的重要因素[1]。

在我国，失眠的主要干预手段为药物治疗及心理治疗，其中药物治疗为最主要的治疗手段[2]。目前临床治疗失眠的药物主要是以苯二氮卓药物为代表的镇静催眠药，但苯二氮卓类药物具有一定的成瘾性，且这些药物多是对症治疗，难以根治，患者往往需要长期服药，因此目前现代医学对失眠的研究正处于瓶颈期。失眠在中医学又称为“不寐”，中医治疗失眠具有疗效显著、标本兼顾、不易发生依赖及不良反应小等优势，近年来许多研究都体现了中医在失眠治疗中的作用[3-4]。李亚平教授为浙江省名中医、第二批全国优秀中医临床人才，从事中医临床、科研、教学30余年，治学严谨，临床经验丰富。李师在治疗失眠时应用病证结合的思路，辨证与辨病相结合，在方药的选择上不拘泥于安神类方药，以临床辨证为要，遣方用药[5]，同时结合情志疗法，治疗失眠疗效显著。本研究在收集李亚平教授治疗失眠处方的基础上，利用中医传承辅助系统分析其治疗失眠的用药规律。

1 资料和方法

1.1 处方来源及筛选 本研究以2013年1月至2015年7月浙江省立同德医院李亚平主任中医师门诊处方为来源进行筛选，以失眠、不寐症为入选标准，从312名患者的处方中共筛选出处方200首。

1.2 分析软件 中医传承辅助系统（V2.5）[6]由中国中医科学院中药研究所提供。

1.3 处方录入与核对 将上述筛选出的处方录入中医传承辅助系统（V2.5）。由专人负责数据的录入，双人负责数据审核，参照2015版《中国药典》，统一方剂中的药物名称，每种药物以药典正名或一种常用别名进行统一，以确保数据的准确性。通过该系统中“数据分析模块”的方剂分析功能，进行用药规律挖掘。

1.4 数据分析

1.4.1 频次统计分析 将处方中每味药的出现频次从大到小排序，并将频次统计结果导出。

1.4.2 处方规律分析 支持度所描述的是两种药物共同出现的概率；置信度所描述的是一种药物出现的情况下，另一种药物出现的概率。两个指标共同使用，总体反映两种药物使用的关联性。置信度设置为0.9，代表A药物出现的情况下，B药物出现的概率为90%。支持度30%代表两种药物在全部处方中出现频率为30%，支持度逐渐提升的过程中可发现核心药物组成。本研究中将置信度设为0.9，分别将支持度设为30%、40%、50%，按药物组合出现频次从大到小进行排序，分析所得组合的规则，并实现网络可视化展示。

1.4.3 新处方分析 首先进行聚类分析，在聚类分析前，先选择合适的相关度和惩罚度，通过提取组合，得出新处方。

2 结果

2.1 治疗失眠处方中用药频次 对200首治疗失眠处方中的药物频次进行统计，处方共涉及121味中药，频次≥50的中药19味，其中出现频率在100次以上的分别是首乌藤、郁金、珍珠母、合欢皮、茯苓、五味子、酸枣仁、醋延胡索、徐长卿、当归、制远志肉、麦冬。见表1。

表1 治疗失眠处方中用药频次（频次≥50）

2.2 基于关联规则分析的组方规律研究 将置信度设为0.9，分别将支持度设为30%、40%和50%时，药物关联规则“网络展示”见图1。在支持度为50%时，按出现的频次将药物组合由高到低排序。见表2。在支持度为50%，置信度阈值为0.95时，对排名前20的药物组合进行规则分析。见表3。

2.3 基于熵聚类的方剂组合规律研究

图1 药物关联规则网络图

表2 支持度为50%时排名前20的药物组合频次

2.3.1 基于改进互信息法的药物间关联度分析 依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为4，进行聚类分析，得到方剂中两两药物间的关联度，将关联系数≥0.03的药对列表。见表4。

2.3.2 基于复杂系统熵聚类药物核心组合分析 以改进互信息法的药物间关联度分析结果为基础，按照相关度和惩罚度约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3～4味药物的核心组合。见表5。

2.3.3 基于无监督熵层次聚类新处方组合分析 在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到10个新处方。见表6。

表3 排名前20的药物组合关联规则

表4 药物间关联度分析

3 讨论

失眠属于中医学“不寐”范畴，其病因病机较为复杂。李师认为失眠的发生多与七情内伤、饮食失节、劳倦过度相关，其病位在心，又与肝（胆）、脾（胃）、肾等脏腑有关，其基本病机在于脏腑功能失调、气血阴阳失和及病邪滞扰，以致神失所养或神不能安，即所谓阴阳失交、阳不交阴。失眠根据病性可分为虚、实两类[7]，多为虚实夹杂，但往往以虚证为主。虚症多见于心脾两虚、心胆气虚、心肾不交、阴血不足、心肝两虚等，实者则多见于心肝阳亢、火热扰心、痰浊内阻、瘀血阻滞等。若病邪久羁，亦多虚实相兼为患。同时李师还提出，失眠的治疗不仅要辨证，还要辨病，在临床治疗时应根据不同疾病的特点，针对性调整用药。由此，李师总结出“谨守病机，首辨虚实，病证结合，兼调情志”的失眠治则。临证中应用病证结合的思路，以辨证为基础，根据辨病适当调整治疗用药的策略，谨守病机，辨证论治，方药选择不拘泥于“安神”的概念，同时结合情志疗法，在治疗各种原因引起的失眠时均取得了较为满意的疗效。

表5 药物核心组合分析

表6 新处方组合分析

本研究基于中医传承辅助系统对李师治疗失眠的用药经验进行较为深入的挖掘。通过药物频次统计，总结出李师治疗失眠的常用药物有首乌藤、郁金、珍珠母、合欢皮、茯苓、五味子、酸枣仁、醋延胡索、徐长卿、当归、制远志肉、麦冬等，多具益气养心、滋阴养血、安神定志、调和阴阳之功，符合失眠脏腑功能失调、气血阴阳失和的基本病机。

组方规律分析中将置信度设为0.9，支持度分别为 30%、40%、50%，发现当支持度较低（30%）时，能全面展示药物的使用情况；当支持度逐渐上升时，使用频次最高的核心组合愈加明确：首乌藤、郁金、珍珠母、合欢皮、茯苓、五味子、酸枣仁、醋延胡索、徐长卿，其中首乌藤、酸枣仁补养阴血、宁心安神，郁金、合欢皮疏肝行气、解郁安神，茯苓健脾益气、养心安神，五味子补肾宁心。诸药配伍，以心为主，兼调肝脾肾等诸脏腑气血阴阳，又添重镇之品，安神定志。同时，延胡索及徐长卿均具有显著镇静、催眠的药理作用，协同增强安神作用。以这些药为核心，辅以当归、制远志肉、麦冬、刺蒺藜、炙甘草、炒白芍、姜半夏、女贞子、太子参、熟地黄等补血、养阴、益气、祛痰之品，再根据病情，配以焦栀子、黄连、决明子、川牛膝、降香等清心、平肝、化瘀之品，补虚与泻实结合。此外，针对神志病引起的失眠，李师多根据疾病的特点进行调治。如抑郁症患者多为情志失畅，气机不调，肝失疏泄，使得阳气浮越于外，阳不入阴，其失眠症状多表现为早醒，治疗时宜在养心安神的同时兼顾疏肝解郁、调畅气机，处方中常加入木香、柴胡、青皮、陈皮、香附、八月札、佛手等疏肝理气、解郁之品。《素问玄机原病式》云：“热甚于内，则神志燥……懊烦心，不得眠也。”[8]焦虑症患者常伴有紧张焦虑、烦躁易怒等不良情绪，多表现为入眠困难、易惊易醒，甚或多梦等，病机上常在肝气郁滞的基础上，兼有肝郁化火，扰乱心神，表现为心肝火旺之证，处方中常加入清泄肝火、柔肝和营之品，如栀子、郁金、白蒺藜、炒白芍等，并配以重镇安神之龙骨、牡蛎、磁石等。不论抑郁或是焦虑所致失眠患者，其基本病机均为情志失调，肝失疏泄，气血失调，阴阳不和，以致心神不安[9]，治疗上运用疏肝理气安神药物的同时可通过情志疏导，使患者放松，情志调而气机畅。综上，基于关联规则网络图可见李师“谨守病机，首辨虚实，病证结合，兼调情志”的失眠治则。

本研究基于熵聚类方法挖掘出10个新处方，体现了李师辨治失眠“病证结合”的思想，皆组方精当，理法兼备。如“旱莲草、地骨皮、醋延胡索、徐长卿、生地黄、女贞子”为养阴清热安神方，其中女贞子性甘、苦，凉，归肝肾经，既滋补肝肾，又兼清虚热；旱莲草甘、酸，寒，归肝肾经，能补肝肾之阴，两药配伍，即为“二至丸”，善治肝肾阴虚。生地黄甘、寒，归心肝肾经，养阴清热，滋肾阴而降虚火，养阴津而泄伏热；配伍清热除蒸之地骨皮，养阴清热除烦，再配以镇静安神之药对“延胡索、徐长卿”，本方适用于肝肾阴虚、虚热内扰之心神不宁、烦躁失眠。其余诸方也各自适用于不同证型的失眠，从多个角度论治，组方精当，为治疗不同证型的失眠提供了更广泛的思路[10-11]。

综上所述，本研究基于中医传承辅助系统，应用数据挖掘方法深入研究了李亚平教授治疗失眠的用药规律，获得了传统医案整理较难获得的新信息，为李师辨治失眠的经验规律总结和传承提供了良好的参考。同时，该核心药物组成在临床已应用多年，具有切实的疗效。在后续的研究中，将从中药-小分子-靶点网络的角度进一步探索该核心药物组成治疗失眠潜在的药物靶点，从分子角度进一步阐述该核心药物组成治疗失眠的作用机制。