小胶质细胞介导的神经炎症在帕金森病中的研究进展

曲明威

【摘 要】帕金森病（Parkinsons disease，PD）是多發于中老年人的第二大神经退行性疾病。临床上，该病的特征表现为动作迟缓、静止性震颤及僵硬，这是由于中脑腹侧黑质部分多巴胺能神经元损伤所致，其病因尚未清楚，可能是年龄老化、环境因素、遗传共同作用的结果。小胶质细胞是中枢神经系统内关键的免疫细胞，小胶质细胞激活接到的神经炎症在PD中起着重要作用。本文就小胶质细胞激活在PD中作用的研究进展进行综述。

【关键词】小胶质细胞;神经炎症;帕金森病

帕金森病（Parkinsons disease，PD）的病理特征是黑质致密部（SN）多巴胺能神经元的缺失，以及路易小体的存在。帕金森病的发病原因尚未完全清楚，但已有多项研究认为免疫炎性机制可能参与了帕金森病神经变性的发病过程【1】。小胶质细胞一方面对损伤作出反应以限制组织损伤，启动修复过程，并促进神经元存活。另一方面，在对各种神经变性疾病的反应中，小胶质细胞可以增殖，显示形态变化，改变其基因表达和表面标志物，使之成为慢性激活的特征，而加速疾病进展。

一、小胶质细胞

小胶质细胞作为脑内常驻的免疫细胞，在静息状态下，呈现分枝状，敏感性高，易被激活，其主要功能是维持脑内环境稳定、免疫监视、免疫防御及参与组织修复过程。在成熟的中枢神经系统中，小胶质细胞分布不均匀，中脑黑质中小胶质细胞最密集，这为小胶质细胞的激活在帕金森病发病过程中所起作用奠定了解剖学基础。通过各种模式识别受体如Toll样受体（TLR）激活小胶质细胞可导致一系列不同的细胞因子、炎性介质、生长因子和细胞表面分子的合成。外源性因素例如环境中的MPTP、LPS和鱼藤酮;内源性因素包括α-突触核蛋白、MMP-3和Aβ均能激活小胶质细胞。激活后的小胶质细胞形态发生变化，呈阿米巴样，能到达损伤部位，释放前列腺素、活性氧族等神经毒性因子和促炎性细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1β，触发神经元凋亡级联反应[2]，引起神经元退行性变性。随着大脑老化，一种渐进的促炎症状态也称为炎症，表现为增加与年龄相关的疾病的风险，并导致小胶质细胞启动，这可能增加发展神经退行性疾病的倾向，如PD【3】。

二、帕金森病与免疫

PD是一种以错误折叠的α-突触核蛋白的积累和聚集为特征的疾病。α-syn是PD发病机制中的关键蛋白，尽管科学文献提供了无数的研究结果，但α-syn积累的原因及其在神经退行性变中的因果关系仍然没有解决。根据对PD患者的尸检组织学检查，α-syn的改变和聚集被认为是一种可能由其他条件（如神经炎症）介导的表观现象【4】。也有人假设分泌的α-syn能立即激活神经胶质细胞并随后诱导神经元炎症反应。小胶质细胞的激活能够捕获和降解α-syn【5】，促进一些保护分子的产生，包括脑源性神经营养因子（BDNF），但也可以促进炎症细胞因子、活性氧和氮，这些物质有助于神经变性疾病的进展。由细胞因子产生的慢性神经炎症可能并不代表PD的起始事件，但如果持续，这种现象可能通过小胶质细胞和星形胶质细胞的参与导致疾病进展。一些研究证实，与健康对照组相比，PD患者的脑脊液和纹状体中TGF-β、IL-1β、IL-6、IFN-γ和IL-1的浓度更高【6】。

三、小胶质细胞激活的机制

DA能神经元完整性受到破坏时，神经元本身分泌或表达的兴奋性信号增强和抑制性信号减共同促使小胶质细胞的迅速激活。小胶质细胞表达许多模式识别受体（PRRs），检测病原体相关分子模式（PAMPs）或组织损伤相关分子模式（DAMPs）。小胶质细胞PRRs包括TOLL样受体（TLRs），如TLR4和TLR1/2，及其共受体，如CD14【7】;NOD样受体（NLRs），如NLRP3炎症小体【7】;核酸受体【8】;和c型凝集素受体（CLRs）。危险信号主要表现为错误折叠蛋白沉积和细胞外环境中损伤相关分子模式（DAMP）的释放。α-syn或LPS等被TLPs识别后可激活MyD88依赖或非依赖的信号通路，激活NF-κB使其核易位从而促进促炎介质的表达，或者激活干扰素调节因子促进干扰素的表达。

综上所述，PD 仍是一种病因不明的退行性疾病，遗传学、环境、神经炎性反应和免疫因素等多种因素多种机制共同参与了疾病的发生发展。从目前证据支持炎性反应和免疫与神经元变性有关，小胶质细胞激活介导的炎症过程能引起多巴胺神经元变性进一步表明神经炎症是中神经元丢失的重要因素。炎症在神经变性中发挥明显的不良作用，因此抑制炎症可能是一个有效的治疗的方法。

【参考文献】

[1]Hunot Stephane，Hirsch E C. Neuroinflammatory processes in Parkinson's disease.[J]. Annals of Neurology，2003，53 Suppl 3.

[2] Tansey MG， Goldberg MS. Neuroin flammation in Parkinson's disease： Its role in neuronal death and implications for therapeutic intervention [J]. Neurobiol Dis， 2010， 37（3）： 510-518.

【3】Perry， V.H.， Holmes， C.， 2014. Microglial priming in neurodegenerative disease. Nat.Rev. Neurol. 10， 217–224.

【4】 Hirsch EC， Hunot S. Neuroinflammation in Parkinsons disease： a target for neuroprotection？ Lancet Neurol. （2009） 8：382–97.

【5】 Lee HJ， Suk JE， Bae EJ， Lee SJ. Clearance and deposition of extracellular alpha-synuclein aggregates in microglia. Biochem Biophys Res Commun. （2008） 372：423–28. doi： 10.1016/j.bbrc.2008.05.045

【6】Blum-Degen D， Müller T， Kuhn W， Gerlach M， Przuntek H， Riederer P.Interleukin-1 beta and interleukin-6 are elevated in the cerebrospinal fluid of Alzheimers and de novo Parkinsons disease patients. Neurosci Lett. （1995） 202：17–20.

【7】Heneka MT， Golenbock DT， Latz E. 2015. Innate immunity in Alzheimers disease. Nat. Immunol. 16：229–36

【8】Wu J， Chen ZJ. 2014. Innate immune sensing and signaling of cytosolic nucleic acids.Annu. Rev. Immunol. 32：461–88