eIF2α信号通路相关研究进展

王鑫垚

【摘 要】真核生物基因的表达调控主要发生在翻译水平和转录水平。真核翻译起始因子eIF2的α亚基（eIF2α）的磷酸化是一种真核生物常见的翻译调控机制，在此过程中修饰eIF2α的蛋白酶就就是eIF2α激酶。目前发现了四种磷酸化eIF2α的丝氨酸琳氨酸蛋白激酶，分别是HRI，PERK，PKR及GCN2。本文就该信号通路的研究进展进行总结分析。

【关键词】eIF2α信号通路;磷酸化;内质网应激;自噬;凋亡

1、引言

eIF2α作为重要的翻译起始因子，在体内磷酸化和乙酰化是eIF2α性调节的重要方式，多种信号分子可以通过调节eIF2α磷酸化状态和乙酰化状态发挥功能[1]。细胞应激发生时常会导致eIF2α磷酸化，进而调节细胞相关基因的转录和转译，以增强对细胞的保护作用[2]。目前发现了四种磷酸化eIF2α的丝氨酸琳氨酸蛋白激酶， 分别是HRI，PERK，PKR及GCN2。本文就该信号通路的研究进展进行总结分析。

2、eIF2α信号通路的作用机制

eIF2α的磷酸化现象最早在兔网织红细胞中发现：血红素缺乏会激活一种eIF2α激酶导致eIF2α的磷酸化，从而控制细胞蛋白的合成。这种被激活的激酶即血红素调节抑制因子HRI又叫HCI或HCR （Chen et al. 1991）。接着又发现了能被dsRNA激活的eIF2a激酶PKR从酵母中也得到了一种eIF2a激酶GCN2 在氨基酸饥饿时被激活。后来又发现了PERK 能对内质网中的蛋白折叠产生应答 。 eIF2α激酶的底物为eIF2的α亚基，磷酸化该亚基的第51位Ser能抑制蛋白合成的翻译起始。具体机制如下：在正常情况下，eIF2、GTP和Met-tRNA;形成三元翻译起始复合物，结合到核糖体40s亚基上，GTP水解释放出eIF2-GDP复合物。无活性的eIF2-GDP通过鸟普酸交换因子eIF2B的催化形成有活性的eIF2-GTP，然后进入下一轮翻译起始。

3、eIF2α信号通路四种激酶研究进展

3.1 PERK

PERK是未折叠蛋白反应的重要组成部分之一。蛋白激酶r样内质网激酶是由内质网应激激活的真核翻译起始因子 eif2激酶中的一种，在应激条件下激活三种其他eif2激酶。这四种激酶使eif2的α亚磷酸化，从而减弱翻译起始，这是蛋白质合成的限速步骤。PerK单体位于内质网 膜内：其管腔n端在无活性时与分子伴侣结合免疫球蛋白结合，而其胞质c端含有激酶结构域 [3]。Bip是一种伴侣蛋白，活化的PerK又将eif2的α亞基磷酸化，迅速且有效地抑制翻译的起始，从而有效地阻止大部分蛋白质合成 [5]。当eif2α被磷酸化时，它与eif2β紧密结合，阻止其将GtP 加载到三元复合物中（由eif2β提供的 eif2，起始蛋氨酸转移rna和鸟苷三磷酸GtP组成 [4]。然而，在PerK /p-eif2α活化后，并非所有的翻译都被终止。尽管PerK诱导轻度er应激和cHoP受控切换至促死亡信号传导之间转换的机制或调节信号尚未被了解，但PerK/eif2α信号通路在心血管疾病的发生、发展中显得极其重要。

3.2 GCN2

响应于许多应激，包括营养缺乏等，通过磷酸化真核起始因子来减弱mRNA翻译。GCN2通过磷酸化eIF2α来调节酵母中GCN4基因的表达。GCN4基因的编码产物是氨基酸合成基因的转录活化因子。在氨基酸饥饿的细胞中，基因翻译被抑制，但GCN2能促进GCN4 mRNA的翻译。这与GCN4基因的结构有关，在GCN4 mRNA的前导序列中有四个短的上游开放阅读框（uORFs ） eIF2.GTP.Met-tRNA.Met三元起始复合物的浓度是决定它在GCN4的起始位置的重要因素氨酞tRNA合成酶缺陷型细胞在没有发生氨基酸饥饿的时候，GCN2也能磷酸化eIF2α，这表明不带电的tRNA是GCN2的主要活化因子。

3.3  HRI

HRl以一种无活性的形式（pro HRI）存在于类红细胞中。活化的第一步是形成一种中间体（heme-reversible HRI），血红素能直接结合到这种中间体的HRM区域，从而抑制HRI活化

4、结论与展望

eIF2α信号通路是复杂的并且在不同组织细胞类型间也有所不同，但对于生物体内磷酸化和乙酰化起着明确的作用。eIF2α信号通路和下游信号传导途径也被认为在神经退行性病变 [8] 和糖尿病 [9]、肝癌 [10]、肿瘤等其他疾病中发挥作用。本问的结果表明 对于eIF2α信号通路研究取得了巨大的进展。然而，尽管我们已经阐明机体是eIF2α信号通路与生物个体发育有密切相关，并未可能参与生物个体的凋亡和自噬，但我们仍然存在很多不足，比如eIF2α信号通路是如何联合其他细胞器来参与个体发育的，等等。对eIF2α信号通路更深入的了解将有助于在临床上利用此通路来对人体疾病进行更有效的治疗。

【参考文献】

[1] Suzuki M，Bartlett JD. Sirtuin1 and autophagy protect cells from fluoride-induced cell stress[J].

[2] Liu LQ，Fan ZQ，Tang YF，et al. The resveratrol attenuates ethanol-induced hepatocyte apoptosis via inhibiting ER-related caspase-12 activation and PDE activity in vitro[J].

[3]Cui W， Li J， Ron D， Sha B. The structure of the PERK kinase domain suggests

the mechanism for its activation[J].

[4]Halliday M， Hughes D， Mallucci G. Fine tuning PERK signaling for neuroprotection[J]

[5]Harding H P， Zhang Y， Ron D. Protein translation and folding are coupled byan endoplasmic-reticulum-resident kinase[J].

[6] Blais JD， Filipenko V， Bi M， et al. Activating transcription factor 4 is translationally regulated by hypoxic stress[J].

[7]Galluzzi L， Diotallevi A， Magnani M. Endoplasmic reticulum stress and unfolded protein response in infection by intracellular parasites[J].